Epigenetic control of female puberty

Abstract

The timing of puberty is controlled by many genes. The elements coordinating this process have not, however, been identified. Here we show that an epigenetic mechanism of transcriptional repression times the initiation of female puberty in rats. We identify silencers of the Polycomb group (PcG) as major contributors to this mechanism, and show that PcG proteins repress Kiss1, a puberty-activating gene. Hypothalamic expression of two key PcG genes, Eed and Cbx7, decreases and methylation of their promoters increases preceding puberty. Inhibiting DNA methylation blocks both events and results in pubertal failure. The pubertal increase in Kiss1 is accompanied by EED loss from the Kiss1 promoter and enrichment of histone H3 modifications associated with gene activation. Preventing the eviction of EED from the Kiss1 promoter disrupts pulsatile GnRH release, delays puberty, and compromises fecundity. Our results identify epigenetic silencing as a novel mechanism underlying the neuroendocrine control of female puberty.

Neonatal testosterone suppresses a neuroendocrine pulse generator required for reproduction

“…In females, that same autonomously active apparatus may later serve an additional purpose, for example, a neuroendocrine trophic function on reproductive target tissues 34,35 , before being silenced until the first parturition. This silencing, which currently receives no explanation, is also a feature of the developing gonadotropic axis 36,37 , the other component of the typically phasic reproductive function in the female sex. Presumably, this silencing may coincide with the reception of all of the developing afferents 38 that will integrate hormonal and sensory stimuli 39 to initiate appropriate activity to meet the specific physiological needs of labour and suckling.…”

Developmental variations in environmental influences including endocrine disruptors on pubertal timing and neuroendocrine control: Revision of human observations and mechanistic insight from rodents

“…A leading factor in that process is Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) that is released by median eminence terminals of peptidergic neurons in a pulsatile manner showing increased frequency and amplitude at the onset of puberty (Grumbach, 2002;Terasawa and Fernandez, 2001;Plant, 2008;Lomniczi et al, 2013;Ojeda and Lomniczi, 2014). This event occurs at a time in life that varies both among species and within a single species.…”

Mutações inativadoras no gene MKRN3 são causa de puberdade precoce central familial

“…A metilação do MKRN3 e de outros genes imprintados localizados na região crítica da SPW/SA no cromossomo 15 estão sob regulação de um centro de imprinting (CI) que é subdividido em duas partes, o CI-SPW e o CI-SA, relacionados à SPW e SA, respectivamente 78 A participação de um mecanismo de regulação epigenética na determinação do início da puberdade foi sugerida também por Lominiczi et al 88 . Em 2013, esses autores identificaram um complexo proteico de silenciamento transcricional conhecido como Polycomb, que reprime a expressão do Kiss1 no núcleo arqueado do hipotálamo de ratas pela ação de dois genes principais, Eed e Cbx7.…”

“…Em 2013, esses autores identificaram um complexo proteico de silenciamento transcricional conhecido como Polycomb, que reprime a expressão do Kiss1 no núcleo arqueado do hipotálamo de ratas pela ação de dois genes principais, Eed e Cbx7. A expressão hipotalâmica dos genes Eed e Cbx7 diminui antes do início da puberdade, e esta alteração está relacionada a um aumento da metilação do promotor desses genes, resultando no aumento da transcrição do Kiss1, um dos principais estimuladores da secreção de GnRH 88 . A participação desse mecanismo repressor de regulação epigenética no controle neuroendócrino da puberdade fornece um nova visão sobre o início da puberdade em mamíferos 88 .…”

“…A expressão hipotalâmica dos genes Eed e Cbx7 diminui antes do início da puberdade, e esta alteração está relacionada a um aumento da metilação do promotor desses genes, resultando no aumento da transcrição do Kiss1, um dos principais estimuladores da secreção de GnRH 88 . A participação desse mecanismo repressor de regulação epigenética no controle neuroendócrino da puberdade fornece um nova visão sobre o início da puberdade em mamíferos 88 . Entretanto, até o momento, alterações de metilação e/ou expressão nesses genes não foram identificadas em pacientes com PPC.…”