Ein niedermolekulares Ligand‐Wirkstoff‐Konjugat zur Behandlung von Carboanhydrase IX exprimierenden Tumoren

Abstract

Antikçrper-Wirkstoff-Konjugate sind eine vielversprechende Klasse neuer Krebsmedikamente. Die Verwendung niedermolekularer Liganden für den zielgerichteten Transport zytotoxischer Substanzen in solide Tumoren ist dagegen weniger gut entwickelt. Hier beschreiben wir zum ersten Mal kleine Ligand-Wirkstoff-Konjugate zur Behandlung von Carboanhydrase IX exprimierenden Tumoren. Mit Ligand-Fluoreszenzfarbstoff-Konjugaten zeigen wir, dass solche Moleküle sich bevorzugt in Antigen exprimierenden Läsionen anreichern, schnell ihr Ziel erreichen und tief in den Tumor eindringen kçnnen. Ferner sind derartige Konstrukte durch Totalsynthese herstellbar. Ein über eine Disulfidbrücke verbundenes Wirkstoff-Konjugat bestehend aus dem Maytansinoid DM1 als zytotoxischer Nutzlast und einem Derivat von Acetazolamid als Transportligand zeigte eine hohe Wirksamkeit gegen SKRC52-Nierenkleinzellkarzinom in vivo. Die klinisch eingesetzten Standardtherapien Sunitinib und Sorafenib hatten dagegen keine Aktivität. Via Ugo Schiff 6, Polo Scientifico, 50019 -Sesto Fiorentino (Firenze) (Italien) [**] Die Arbeit über kleine Wirkstoff-Konjugate für die Tumortherapie in der Gruppe Neri wird von der ETH Zürich, dem Schweizerischen Nationalfonds und Oncosuisse finanziert. Prof. Dario Neri ist Aktionär der Philochem AG, die Technologien auf dem Gebiet niedermolekularer Ligand-Wirkstoff-Konjugate von der ETH Zürich lizenziert hat.