Dysregulation of the nutrient/stress sensor O-GlcNAcylation is involved in the etiology of cardiovascular disorders, type-2 diabetes and Alzheimer's disease

Lefebvre, Tony; Dehennaut, Vanessa; Guinez, Céline; Olivier, Stéphanie; Drougat, Ludivine; Mir, Anne-Marie; Mortuaire, Marlène; Vercoutter‐Edouart, Anne‐Sophie; Michalski, Jean‐Claude

doi:10.1016/j.bbagen.2009.08.008

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“…The biosynthesis of glycans is catalyzed by glycosyltransferases, and ϳ200 glycosyltransferases have been cloned in mammals (13,15,16). The development of various diseases, including diabetes, cardiovascular diseases, and emphysema, is regulated by glycosylation via the action of glycosyltransferases (17)(18)(19)(20)(21)(22). Considering that these disorders are closely related to obesity, their product glycans are also assumed to be involved in the dysfunction of adipose tissue by obesity.…”

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The Inhibitory Role of α2,6-Sialylation in Adipogenesis

Kaburagi

Kizuka

Kitazume

et al. 2017

Journal of Biological Chemistry

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Edited by Gerald W. HartAdipose tissue plays critical roles in obesity and related diseases such as diabetes and cardiovascular diseases. Previous reports suggest that glycans, the most common posttranslational modifications, are involved in obesity-related diseases, but what type of glycan regulates adipogenesis during obesity remains unclear. In this study, we first quantified the mRNA levels of 167 genes (encoding 144 glycosyltransferases and 23 related enzymes) in visceral adipose tissues (VATs) from control mice and high-fat diet (HFD)-induced obese mice. We found that a gene encoding ␤-galactoside ␣2,6-sialyltransferase-1 (St6gal1), a key enzyme responsible for the biosynthesis of ␣2,6-linked sialic acid in N-linked glycans, was most down-regulated in VATs from obese mice. We confirmed the reduction in ␣2,6-sialic acid in VATs from obese mice and differentiated adipocyte model 3T3-L1 cells. Using proteomic analysis, integrin-␤1 was identified as one of the target ␣2,6-sialylated proteins in adipose tissues, and phosphorylation of its downstream molecule focal adhesion kinase was found to be decreased after HFD feeding. St6gal1 overexpression in differentiating 3T3-L1 cells inhibited adipogenesis with increased phosphorylation of focal adhesion kinase. Furthermore, St6gal1 knockout mice exhibited increased bodyweight and VAT weight after HFD feeding. The down-regulation of St6gal1 during adipogenesis was canceled by treatment with a DNA methyltransferase inhibitor, suggesting an involvement of epigenetic DNA methylation in St6gal1 silencing. Our findings suggest that ST6GAL1 has an inhibitory role in adipogenesis through integrin-␤1 activation, providing new insights into the roles and regulation mechanisms of glycans in adipocytes during obesity.

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The Inhibitory Role of α2,6-Sialylation in Adipogenesis

Kaburagi

Kizuka

Kitazume

et al. 2017

Journal of Biological Chemistry

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“…De nombreux travaux ont montré que les O-GlcNAcylations régulent les fonctions cellulaires en modulant la stabilité des protéines, leur activité enzymatique, leur localisation subcellulaire et leurs interactions avec différents partenaires protéiques [6,11,12]. Ainsi, la O-GlcNAcylation de certains facteurs de transcription peut conduire à une augmentation de leur stabilité [13,14], à leur relocalisation dans le noyau [15,16], ou à une augmentation de leur activité transcriptionnelle Il est alors rapidement apparu que la O-GlcNAcylation des protéines cytosoliques ou nucléaires était une modification dynamique, dont le turn-over était beaucoup plus élevé que celui de la protéine ellemême [5].…”

Section: La O-glcnacylation Modifie L'activité Des Protéinesunclassified

“…L'importance biologique de cette modification post-traductionnelle est soulignée par le fait que des anomalies de la O-GlcNAcylation des protéines ont été impliquées dans un certain nombre de pathologies humaines [11].…”

Section: O-glcnacylation Et Pathologies Humainesunclassified

“…De telles anomalies semblent jouer un rôle particulièrement important dans un grand nombre de complications diabétiques [11,12,22]. Le gène codant pour l'enzyme O-GlcNAcase a d'ailleurs été montré comme étant un locus de susceptibilité pour le diabète de type 2 dans une population d'Américains d'origine mexicaine [23].…”

Section: O-glcnacylation Et Pathologies Humainesunclassified

“…Il est apparu que de nombreux acteurs de la signalisation de l'insuline, allant de la membrane cellulaire au noyau, pouvaient être O-GlcNAcylés (Figure 4). De fait, la sous-unité  intracellulaire du récepteur de l'insuline, les protéines IRS 1 et 2, les sous-unités p85 et p110 de la PI-3 kinase, la PDK-1 (3-phosphoinositide-dependent kinase-1), la protéine kinase PKB/Akt, la Gsk3 (glycogen synthase kinase 3), et le facteur de transcription FoxO1 (forkhead box O1) sont des cibles de l'OGT et, dans la plupart des cas, ces O-GlcNAcylations ont des effets opposés à ceux qu'induit l'insuline [11]. Une étude récente a jeté un éclairage nouveau sur le mécanisme par lequel l'OGT est adressée à la membrane plasmique, à proximité des protéines impliquées dans les évènements précoces de la signalisation de l'insuline [30].…”

Section: O-glcnacylation Et Signalisation De L'insulineunclassified

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O-GlcNAc glycosylation et régulation de la signalisation cellulaire

Issad

2010

Med Sci (Paris)

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Le séquençage du génome humain, au début des années 2000, a révélé que notre patrimoine génétique comprenait moins de 40 000 gènes (20-25 000 gènes codant pour des protéines selon des estimations plus récentes [1]) alors que les cellules vivantes sont des systèmes sophistiqués comprenant un nombre très important d'activités biologiques complexes. Cette grande diversité des activités cellulaires, surprenante au regard du faible nombre de gènes qui codent pour les protéines, peut en partie s'expliquer par les nombreuses modifications post-traductionnelles (phosphorylation, glycosylation, sumoylation, acétylation, ubiquitinylation, nitrosylation, palmitoylation, farnésylation, méthyla-tion, ADP-ribosylation, hydroxylation, oxydation, etc.) qui augmentent de façon importante les potentialités fonctionnelles des protéines. Ces modifications contrô-lent en particulier leur localisation dans différents compartiments cellulaires et leur interaction avec différents partenaires au sein d'assemblages multimoléculaires, permettant la mise en place de réseaux de signalisation complexes. Les phosphorylations et glycosylations constituent les modifications post-traductionnelles les plus abondantes et les mieux connues. Cependant, alors que les phosphorylations sont généralement considérées comme étant des modifications rapides et réversibles, permettant à la cellule de répondre à divers stimulus et de s'adapter aux variations de son environnement, les glycosylations ont longtemps été considérées comme des modifications stables, impliquant l'ajout de chaî-nes complexes d'hydrates de carbone, qui généralement restent présentes sur la protéine mature tout au long de son existence. Ces glycosylations complexes, sur des résidus sérine/thréonine (O-glycosylations) ou asparagine (N-glycosylations), ne se rencontrent que dans certains compartiments cellulaires (réticulum endoplasmique, appareil de Golgi, face externe de la membrane plasmique) et concernent essentiellement les protéines membranaires ou sécrétées. Cependant, en 1984, en étudiant la distribution des résidus N-Acétyl-glucosamine terminaux à la surface des lymphocytes T, G. W. Hart [2] a découvert un type de glycosylation original, la O-N-Acétylglucosaminylation (O-GlcNAcylation), qui consiste en l'addition d'un monosaccharide, la N-acétyl-glucosamine, sur le groupement hydroxyl d'acides aminés sérine ou thréonine (Figure 1). Il s'est ensuite rendu compte que, contrairement aux glycosylations « classiques », cette modification était observée essentiellement dans le cytoplasme et le noyau de la cellule [3,4]. > La O-GlcNAcylation correspond à l'addition de N-Acétylglucosamine sur des résidus sérine/thréo-nine de protéines cytosoliques ou nucléaires. Elle constitue un mode de régulation post-traductionnel réversible, analogue aux phosphorylations, qui contrôle l'activité, la stabilité ou la localisation des protéines en fonction de la disponibilité en glucose. Des perturbations de la O-GlcNAcylation des protéines pourraient jouer un rôle important dans des pathologies humain...

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Visualisierung proteinspezifischer Glycosylierung in lebenden Zellen

et al. 2016

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Die Glycosylierung von Proteinen ist eine weit verbreitete posttranslationale Modifikation, die an der Regulation vieler Proteinfunktionen beteiligt ist. Um die biologischen Funktionen dieser Modifikation zu verstehen, wäre die Visualisierung des Glycosylierungszustandes spezifischer Proteine in lebenden Zellen von entscheidender Bedeutung. Bisher wurde dies noch nicht erreicht. Hier zeigen wir die Detektion proteinspezifischer Glycosylierung der intrazellulären Proteine OGT, Foxo1, p53 und Akt1 in lebenden Zellen. Unser breit anwendbarer Ansatz beruht auf der Fluoreszenzmarkierung intrazellulärer, metabolisch eingebauter Kohlenhydrate durch Diels‐Alder‐Chemie. Die gewählten Proteine sind mit grün fluoreszierendem Protein (EGFP) markiert. Fluoreszenzlebenszeitmikroskopie (FLIM) gestattet die Detektion von Förster‐Resonanzenergietransfer (FRET) zwischen EGFP und dem am Glycan gebundenen Fluorophor mit hohem Kontrast selbst in Gegenwart des großen Überschusses an Akzeptorfluorophor.

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Dysregulation of the nutrient/stress sensor O-GlcNAcylation is involved in the etiology of cardiovascular disorders, type-2 diabetes and Alzheimer's disease

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The Inhibitory Role of α2,6-Sialylation in Adipogenesis

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O-GlcNAc glycosylation et régulation de la signalisation cellulaire

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