Divergence of IL-1, IL-18, and cell death in NLRP3 inflammasomopathies

Abstract

The inflammasome is a cytoplasmic multiprotein complex that promotes proinflammatory cytokine maturation in response to host-and pathogen-derived signals. Missense mutations in cryopyrin (NLRP3) result in a hyperactive inflammasome that drives overproduction of the proinflammatory cytokines IL-1β and IL-18, leading to the cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS) disease spectrum. Mouse lines harboring CAPS-associated mutations in Nlrp3 have elevated levels of IL-1β and IL-18 and closely mimic human disease. To examine the role of inflammasome-driven IL-18 in murine CAPS, we bred Nlrp3 mutations onto an Il18r-null background. Deletion of Il18r resulted in partial phenotypic rescue that abolished skin and visceral disease in young mice and normalized serum cytokines to a greater extent than breeding to Il1r-null mice. Significant systemic inflammation developed in aging Nlrp3 mutant Il18r-null mice, indicating that IL-1 and IL-18 drive pathology at different stages of the disease process. Ongoing inflammation in double-cytokine knockout CAPS mice implicated a role for caspase-1-mediated pyroptosis and confirmed that CAPS is inflammasome dependent. Our results have important implications for patients with CAPS and residual disease, emphasizing the need to explore other NLRP3-mediated pathways and the potential for inflammasome-targeted therapy.

Inflammasome activation leads to Caspase-1–dependent mitochondrial damage and block of mitophagy

“…Such mutations render the NLRP3 inflammasome aberrantly active in CAPS monocytes and macrophages, presumably because of a reduced threshold for activation (18). Although IL-1β and IL-18 are critical to the pathogenesis of this disease, deficiency of both cytokines in a mouse model of CAPS is not sufficient to abolish inflammation, suggesting the contribution of other Caspase-1-regulated processes (19).…”

Immunological Mechanisms for the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Gout and Pseudogout: A Review of Literature

“…Резидентные мак-рофаги, т. е. гистиоциты, представляют особый интерес, поскольку они играют определенную роль в инициирова-нии тканевого ответа на МУН. Тучные клетки также заслу-живают упоминания, поскольку в экспериментальных животных моделях истощение пула тучных клеток ослаб-ляет воспалительную реакцию нейтрофилов [18]. Нако-нец, гистиоциты и тучные клетки способны высвобождать интерлейкин 1β (ИЛ1β) после активации кристаллами ин-фламмасом NALP3 [17,18].…”

“…Тучные клетки также заслу-живают упоминания, поскольку в экспериментальных животных моделях истощение пула тучных клеток ослаб-ляет воспалительную реакцию нейтрофилов [18]. Нако-нец, гистиоциты и тучные клетки способны высвобождать интерлейкин 1β (ИЛ1β) после активации кристаллами ин-фламмасом NALP3 [17,18]. Эти данные позволяют пред-положить, что также клетки участвуют в острой реакции тканей на МУН и КПФ.…”

“…Это взаи-модействие приводит к активации тирозинкиназы Syk, что может опосредовать интернализацию кристаллов или кле-точный ответ [8]. На данный момент нет четких доказа-тельств прямого связывания кристаллов МУН с другими клеточными мембранами, помимо мембран дендритных клеток [18,26]. Кроме того, до настоящего времени не до-казано прямое взаимодействие между кристаллами КПФ и клеточными мембранами, а также их участие в активации Syk [26].…”

Aberrant actin depolymerization triggers the pyrin inflammasome and autoinflammatory disease that is dependent on IL-18, not IL-1β

“…Activating mutations in NLRP3 result in increased IL-1 and IL-18 production, which can be prevented in mice by deleting caspase-1 or ASC. Furthermore, deleting either the IL-18R or the IL-1R can both independently protect mice from this NLRP3-mediated autoinflammatory disease (Brydges et al, 2013). For the FMF .…”