Different Mechanisms in Formation and Prevention of Indomethacin-induced Gastric Ulcers

Abstract

Indomethacin is an indol derivative, non-steroidal, anti-inflammatory drug with anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic effects. Indomethacin became the first-choice drug to produce an experimental ulcer model as a result of having a higher ulcerogenic potential than other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). There have been several conflicting reports about the ulcerogenic mechanism of indomethacin; the mechanism is still unclear. It has been suggested that indomethacin induces gastric damage via inhibiting the release of protective factors like cyclooxygenase-1 (COX-1), prostaglandin E2 (PGE2), bicarbonate, and mucus; increasing aggressive factors like acid; and increasing oxidant parameters while decreasing antioxidant parameters. Classic antiulcer drugs are known to produce antiulcer effects by activating against indomethacin (increasing PGE2, mucus, and bicarbonate production; inhibiting acid secretion; decreasing oxidant parameters; and increasing antioxidants). However, some antiulcer drugs have been shown to inhibit indomethacin-induced ulcers without affecting acid and mucus secretion or oxidant parameters, as well as to inhibit the production of protective factors like COX-1, PGE2, and bicarbonate, and to reduce antioxidant parameters. In order to resolve the contradictions in the abovementioned data, this review hypothesized a relationship between indomethacin-induced ulcers and alpha 2 adrenergic receptors. It is suggested that blockage of alpha 2 adrenergic receptors may be responsible for the increase in the aggressive factors induced by indomethacin, and stimulation of alpha 2 adrenergic receptors may be responsible for the increase of protective factors induced by antiulcer drugs.

Screening of Wild Fruit Trees With Gastroprotective Activity in Different Experimental Models

“…Although its mechanism of action is not completely understood, it is believed that indomethacin induces gastric damage, mainly due to its systemic effect, inhibiting COX-1 and COX-2 and reducing the local concentration of prostaglandins (PGs), which are involved in mucus and bicarbonate production (10,23) .…”

The role of losartan and enalapril in the protection against stress-induced gastric mucosal ulceration in rats

“…4,19,20 In general speaking, stress induces gastric mucosal lesions by complex psychological factors including a decrease in the release of protective factors like PGE2, antioxidant enzymes, bicarbonate, and mucus with an increase in the aggressive factors like acid. 21 Stress leads to activation of hypothalamic pituitary adrenal cortex axis, decrease blood flow to the mucosa by vasoconstriction, stomach mast cell degranulation with histamine production, change in gastric motility and emptying rate and increases free radical generation resulting in increased lipid peroxidation. 22,23 Both clinical and preclinical studies have shown that psychological stress enhances helicobacter pylori infection and colonization of the stomach and this is facilitated in part through glucocorticoids.…”

Computer search for molecular mechanisms of ulcerogenic action of nonsteroidal antiinflammatory drugs

“…Наряду с терапевтическим эффектом, уменьшение синтеза простациклина PGI и простагландина PGE2 приводит к снижению секреции желудочной слизи, снижению pH желудочного сока, усилению моторики желудка, развитию апоптоза эпителиоцитов и, в конечном итоге, к формированию пептической язвы (ульцерогенному эффекту) [2]. Условием развития язв является ингибирование обеих форм циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), что приводит к более существенному снижению синтеза простагландинов, чем при их ингибировании по отдельности [3]. Тот факт, что ЦОГ-1 является конститутивным ферментом, а ЦОГ-2 в большей степени экспрессируется при воспалении, послужил основой для разработок селективных ингибиторов ЦОГ-2, которые реже приводят к развитию язв.…”

“…Морфин, который снижает секрецию соляной кислоты в желудке, предотвращает развитие аспириновых язв, но не обладает гастропротективным эффектом в случае применения индометацина и даже усиливает его ульцерогенное действие [3]. Кетотифен, стабилизатор мембран тучных клеток, обладает противоязвенным эффектом, снижая при этом синтез простагландинов [3].…”

“…Морфин, который снижает секрецию соляной кислоты в желудке, предотвращает развитие аспириновых язв, но не обладает гастропротективным эффектом в случае применения индометацина и даже усиливает его ульцерогенное действие [3]. Кетотифен, стабилизатор мембран тучных клеток, обладает противоязвенным эффектом, снижая при этом синтез простагландинов [3]. Глюкокортикоиды, блокируя индукцию фосфолипазы A 2 , уменьшают образование арахидоновой кислоты и её метаболитов, чем объясняют их ульцерогенное действие, однако если их вводить крысам после адреналэктомии, то они, напротив, оказывают гастропротективное действие [3].…”