Detection of human cytomegalovirus in medulloblastomas reveals a potential therapeutic target

Abstract

Medulloblastomas are the most common malignant brain tumors in children. They express high levels of COX-2 and produce PGE 2 , which stimulates tumor cell proliferation. Human cytomegalovirus (HCMV) is prevalent in the human population and encodes proteins that provide immune evasion strategies and promote oncogenic transformation and oncomodulation. In particular, HCMV induces COX-2 expression; STAT3 phosphorylation; production of PGE 2 , vascular endothelial growth factor, and IL-6; and tumor formation in vivo. Here, we show that a large proportion of primary medulloblastomas and medulloblastoma cell lines are infected with HCMV and that COX-2 expression, along with PGE 2 levels, in tumors is directly modulated by the virus. Our analysis indicated that both HCMV immediate-early proteins and late proteins are expressed in the majority of primary medulloblastomas. Remarkably, all of the human medulloblastoma cell lines that we analyzed contained HCMV DNA and RNA and expressed HCMV proteins at various levels in vitro. When engrafted into immunocompromised mice, human medulloblastoma cells induced expression of HCMV proteins. HCMV and COX-2 expression correlated in primary tumors, cell lines, and medulloblastoma xenografts. The antiviral drug valganciclovir and the specific COX-2 inhibitor celecoxib prevented HCMV replication in vitro and inhibited PGE 2 production and reduced medulloblastoma tumor cell growth both in vitro and in vivo. Ganciclovir did not affect the growth of HCMV-negative tumor cell lines. These findings imply an important role for HCMV in medulloblastoma and suggest HCMV as a novel therapeutic target for this tumor.

Titer of antibodies to cytomegalovirus in blood of patients at brain tumors

“…ЦМВ содержит различные ранние и поздние про-теины, наиболее важным для развития и репликации вируса является pр65 протеин, который относится к сверхранним белкам, ответственным за репликацию вируса, и содержится в наибольшем количестве в клетке [7,11,13]. Поэтому его широко используют для диагностики ЦМВ-инфекции в урологии, гинекологии и при инфекционных заболеваниях для диагностики активной репликативной формы ЦМВ.…”

“…Альтернатив-ным объяснением может быть то, что ЦМВ является стимулятором быстрого роста опухоли [2,6,10], а злокачественная опухоль, в свою очередь, создает благоприятное для ЦМВ микроокружение. Так, в работах последних лет показано, что ЦМВ выявляют только в злокачественных глиобластомах и медул-лобластомах, он отсутствует в доброкачественных опухолях и в интактной нервной ткани [12,13,16].…”

“…Учитывая небольшую выборку наблюдений (по 5-6 образцов отдельных типов опухолей), можно сделать лишь предварительное заключение, что в злокачес-твенных опухолях мозга ЦМВ выявляют чаще, чем в доброкачественных. Это в целом соответствует данным литературы о том, что при глиобластомах и медуллобластомах частота инфицирования ЦМВ достигает 90-95% [12,13]. Важно отметить, что при изучении отпечатков опухолей размер клеток, в ко-торых выявляли ЦМВ антигены, был разным.…”

“…Возможна активация и ВПГ-инфекции, хотя она не столь значительна, как активация ЦМВ-инфек-ции. Вероятно, на определенных стадиях опухолевого процесса в организме на фоне угнетения иммунной системы активируется и латентная герпес-инфекция, однако доминирующее значение имеет ЦМВ, который выявляют непосредственно в опухолевом очаге и который в экспериментальных условиях стимулирует рост злокачественных опухолей [2,12,13].…”

Viruses and human brain tumors: cytomegalovirus enters the fray

“…that takes advantage of their finding that human cytomegalovirus (HCMV) is frequently expressed in such tumors (10).…”