Deficiency in the Wiskott-Aldrich protein induces premature proplatelet formation and platelet production in the bone marrow compartment

Sabri, Siham; Foudi, Adlen; Boukour, Siham; Franc, Brigitte; Charrier, Sabine; Jandrot‐Perrus, Martine; Farndale, Richard W.; Jalil, Abdelali; Blundell, Michael P.; Cramer, Elisabeth M.; Louache, Fawzia; Debili, Najet; Thrasher, Adrian J.; Vainchenker, William

doi:10.1182/blood-2005-03-1219

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“…In conjunction with increased bone marrow megakaryocytes, normal megakaryopoiesis as assessed by ploidy distribution, and increased extramedullary hematopoiesis [26], our results suggest that WASP deficiency impairs thrombopoiesis. This would be consistent with related studies in both murine and clinical WAS [15,17,41]. There are, however, significant caveats associated with this interpretation.…”

Section: Discussionsupporting

confidence: 78%

“…There is evidence in favor of reduced or abnormal platelet production as well [15][16][17], but not all the relevant studies have supported this [18]. Reported abnormalities in the function of WASP(−) platelets include a slight increase in collagen-induced aggregation and a significant increase in the duration of calcium influx after thrombin stimulation [19,20].…”

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confidence: 93%

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Rapid platelet turnover in WASP(−) mice correlates with increased ex vivo phagocytosis of opsonized WASP(−) platelets

Prislovsky

Marathe

Hosni

et al. 2008

Experimental Hematology

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Objective-Our objective was to determine a mechanism for the thrombocytopenia of murine Wiskott-Aldrich syndrome (WAS).Materials and Methods-Consumption rates of WAS protein (WASP)( −) and wild-type (WT) platelets were measured by injection of 5-chloromethylfluorescein diacetate (CMFDA)-labeled platelets into WT or WASP(−) recipients, and by in vivo biotinylation. Platelet and reticulated platelet counts were performed using quantitative flow cytometry. Bone marrow megakaryocyte number and ploidy was assessed by flow cytometry. Phagocytosis of CMFDA-labeled, opsonized platelets was assessed using bone marrow-derived macrophages. Serum antiplatelet antibodies were assayed via their binding to WT platelets.Results-CMFDA-labeled WASP(−) platelets are consumed more rapidly than WT platelets in either WT or WASP(−) recipients. In vivo biotinylation studies corroborate these findings and show a normal consumption rate for WASP(−) reticulated platelets. The number of reticulated platelets is reduced in WASP(−) mice, but a significant number of the mice show an increased proportion of reticulated platelets and more severe thrombocytopenia. Sera from some of the latter group contain antiplatelet antibodies. Compared to WT platelets, WASP(−) platelets opsonized with anti-CD61 or 6A6 antibody are taken up more rapidly by bone marrow-derived macrophages. In vivo consumption rates of WASP(−) platelets are more accelerated by opsonization than are those of WT platelets.Conclusion-Both rapid clearance and impaired production contribute to the thrombocytopenia of murine WAS. Increased susceptibility of opsonized WASP(−) platelets to phagocytosis leads to increased in vivo clearance. This correlates with a higher incidence of individuals with an elevated fraction of reticulated platelets, a more severe thrombocytopenia, and antiplatelet antibodies. NIH Public Access NIH-PA Author ManuscriptNIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author ManuscriptThe Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) is an X-linked recessive condition of variable penetrance, classically described as a triad of immunodeficiency, eczema, and thrombocytopenia [1,2]. It is caused by mutations that reduce the level of the WAS protein (WASP). WASP is a 54-kDa polypeptide that is expressed primarily, but not exclusively [3,4], in hematopoietic cells. WASP transmits and integrates signals arising at the cell membrane that result in actin polymerization. This can, in turn, have multiple effects, including but not limited to changes in cell shape and motility. While its function in T cells and macrophages has been studied in some detail [5,6], its biological role in platelets is not clear.WAS patients can have severe thrombocytopenia, with platelet counts ranging from 10,000 to 50,000 per uL in one series [7]. In some cases, the thrombocytopenia is the predominant clinical abnormality. These cases, formerly termed X-linked thrombocytopenia, are frequently due to missense mutations in the first four exons of the gene [8], and can show a fluctuating course resembling immune t...

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Rapid platelet turnover in WASP(−) mice correlates with increased ex vivo phagocytosis of opsonized WASP(−) platelets

Prislovsky

Marathe

Hosni

et al. 2008

Experimental Hematology

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“…Myosin is an important structural component of Mks, PPs and platelets cytoskeleton. Impairment of its activity may alter the structure (demarcation membrane and cytoplasm 14 ), maturation 15,16 and function of Mk; it may also affect the intracellular cytoskeleton tensions that control Mk morphology. In line, the drosophila MAL-D/SRF complex regulates cell tension and is required for a robust actin cytoskeleton during cell migration.…”

Section: Po005 By Mann-whitney Test)mentioning

confidence: 99%

The serum response factor (SRF)/megakaryocytic acute leukemia (MAL) network participates in megakaryocyte development

et al. 2010

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“…Quelques modèles décrivant l'organisation spatiale des protéines au niveau des podosomes ont été proposés [1,6], alors que l'agencement des composants des invadopodes [7] ne fait pas encore l'objet d'un consensus. La formation des podosomes des cellules du lignage myélo-monocytaire est dépendante de la matrice, collagène ou fibronectine selon les types cellulaires [8,9], et les podosomes apparaissent en réponse à l'adhérence. Cependant, l'événement premier qui conduit à l'assem-…”

Section: Podosomes Et Invadopodes : Deux Structures D'actine Apparentéesunclassified

Les podosomes endothéliaux

Génot

2009

Med Sci (Paris)

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Les cellules communiquent en permanence avec leur environnement. La communication entre la matrice et le cytosquelette de la cellule est bidirectionnelle et elle est assurée par des protéines spécialisées, les intégrines. Celles-ci sont le plus souvent localisées au sein de structures particulières, les « contacts focaux », les « adhérences focales » et les « adhé-rences fibrillaires », identifiés par leur taille, leur forme, leur distribution spatiale et leur composition moléculaire. En outre, ces structures constituent également des plates-formes de signalisation qui régulent croissance et survie cellulaires. Les podosomes et les invadopodes forment une classe de structures à part et dont la fonction reste à ce jour mal définie. Elles sont beaucoup plus rares, et leur composition moléculaire, leur dynamique, leur architecture et leurs fonctions présumées diffèrent fondamentalement de celles des autres structures d'adhérence membranaires. Podosomes et invadopodes : deux structures d'actine apparentéesLes podosomes et les invadopodes sont générique-ment regroupés sous le terme PTA (podosome-type adhesion ou plus récemment invadosomes). Il s'agit de microdomaines d'adhérence formés au niveau de la membrane plasmique ventrale des cellules et organisés en structures cylindriques à base d'actine [1][2][3]. Ils regroupent des composants structuraux et des protéines de signalisation comme les adhérences focales mais se distinguent de celles-ci par des marqueurs spécifiques, notamment des éléments de la machinerie de polymérisation de l'actine (Tableau I). Les expé-riences de vidéomicroscopie ont révélé que ces structures sont extrêmement dynamiques et sont le siège d'une polymérisation/dépolymérisation continuelle de filaments d'actine, procédant perpendiculairement au plan de la cellule. En permanence, les podosomes fusionnent et se dissolvent pour se reformer ensuite (leur demi-vie est de l'ordre de 2 à 20 min). Une autre caractéristique est la présence de métalloprotéases autour du coeur d'actine. Initialement découverts dans des fibroblastes transformés par le virus du > Les podosomes sont des microdomaines d'adhé-rence formés au niveau de la membrane plasmique de certaines cellules du lignage hématopoïétique. Ils présentent une organisation caractéristique consistant en un coeur d'actine et de protéi-nes associées à sa polymérisation, encerclé d'un anneau constitué de protéines structurales et de signalisation. Outre la présence de marqueurs spécifiques, ils se distinguent des adhérences focales par la présence de métalloprotéases. Des structures apparentées, de composition molécu-laire semblable mais d'architecture distincte, les invadopodes, sont formées dans des cellules fibroblastiques ou épithéliales porteuses de l'oncogène v-src, ainsi que dans des cellules tumorales à fort potentiel invasif. Une propriété commune aux cellules qui forment des podosomes ou des invadopodes est leur capacité à franchir des barrières anatomiques. Les podosomes ont maintenant été identifiés dans des cellules endothéliales, cellu...

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Deficiency in the Wiskott-Aldrich protein induces premature proplatelet formation and platelet production in the bone marrow compartment

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Rapid platelet turnover in WASP(−) mice correlates with increased ex vivo phagocytosis of opsonized WASP(−) platelets

Rapid platelet turnover in WASP(−) mice correlates with increased ex vivo phagocytosis of opsonized WASP(−) platelets

The serum response factor (SRF)/megakaryocytic acute leukemia (MAL) network participates in megakaryocyte development

Les podosomes endothéliaux

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