Cruzain inhibition by hydroxymethylnitrofurazone and nitrofurazone: investigation of a new target in<i>Trypanosoma cruzi</i>

Trossini, Gustavo Henrique Goulart; Malvezzi, Alberto; Amaral, Antônia Tavares do; Rangel-Yagui, Carlota de Oliveira; Izidoro, Mario Augusto; Cezari, Maria Helena S.; Juliano, Luiz; Chin, Chung Man; Menezes, Carla M. S.; Ferreira, Elizabeth Igne

doi:10.3109/14756360902941058

Cited by 32 publications

(17 citation statements)

References 26 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Like a typical nitrofuran, NFOH can inhibit the T. cruzi trypanothione reductase, releasing the toxic superoxide anion that ultimately causes DNA damage and cell death. Moreover, NFOH is also able to inhibit 60% of cruzipain activity, whereas nitrofurazone produces only 30% inhibition (31). This new property also suppresses the metabolic pathways that involve the major T. cruzi cysteine protease.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 93%

“…Rational design and latentiation led to the design of NFOH, which acts as a prodrug with strong in vitro anti-T. cruzi activity, being twice as active as the parent compound, NF (8,15). NFOH is reported to be four times less mutagenic in the Ames test than its parent compound (15), and it has been postulated to have a dual mechanism of action (31). Like a typical nitrofuran, NFOH can inhibit the T. cruzi trypanothione reductase, releasing the toxic superoxide anion that ultimately causes DNA damage and cell death.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Hydroxymethylnitrofurazone Is Active in a Murine Model of Chagas' Disease

Davies

Cardozo

Negrette

et al. 2010

Antimicrob Agents Chemother

View full text Add to dashboard Cite

The addition of a hydroxymethyl group to the antimicrobial drug nitrofurazone generated hydroxymethylnitrofurazone (NFOH), which had reduced toxicity when its activity against Trypanosoma cruzi was tested in a murine model of Chagas' disease. Four groups of 12 Swiss female mice each received 150 mg of body weight/kg/day of NFOH, 150 mg/kg/day of nitrofurazone (parental compound), 60 mg/kg/day of benznidazole (BZL), or the solvent as a placebo. Treatments were administered orally once a day 6 days a week until the completion of 60 doses. NFOH was as effective as BZL in keeping direct parasitemia at undetectable levels, and PCR results were negative. No histopathological lesions were seen 180 days after completion of the treatments, a time when the levels of anti-T. cruzi antibodies were very low in mice treated with either NFOH or BZL. Nitrofurazone was highly toxic, which led to an overall rate of mortality of 75% and necessitated interruption of the treatment. In contrast, the group treated with its hydroxymethyl derivative, NFOH, displayed the lowest mortality (16%), followed by the BZL (33%) and placebo (66%) groups. The findings of histopathological studies were consistent with these results, with the placebo group showing the most severe parasite infiltrates in skeletal muscle and heart tissue and the NFOH group showing the lowest. The present evidence suggests that NFOH is a promising anti-T. cruzi agent.In 1909, Carlos Chagas described the protozoan parasite Trypanosoma cruzi as the causative agent of a widespread disease in Brazil that involved cardiac alterations and megaorgans. The parasite and its insect vectors were described in the original paper on the disease (7), and the parasite was soon confirmed to be present in patients throughout Latin America. Recent reports estimate the number of infected people to be between 9.8 million and 15 million in the Americas (29), with 28 million more being at risk of infection (26). In this scenario, congenital transmission of infection is a major problem in urban areas, along with risks from blood transfusion and migration of infected patients to areas of nonendemicity (28). In spite of the reduction in the number of new infections and the increased knowledge about the parasite, treatment of Chagas' disease relies on two drugs developed during the early 1970s: benznidazole (BNZ; Radanil, Roche) and nifurtimox (NFX; Bayer) (35). Both drugs are generally well tolerated by children but cause many undesirable side effects in adults and are not effective during the chronic phase of the disease. A well-tolerated, safe, and therapeutically efficient drug is not yet available. Several attempts have been made to create new drugs with more specificity toward the parasite and less toxicity for the mammalian host. Such attempts included inhibitors of cruzain (13, 14), C-14␣-demethylase (5, 10, 32), and chemical modifications of molecules with known trypanocidal activity, such as aromatic nitroheterocyclic compounds (1, 2). Nitrofurazone is an antimicrobial drug that is eff...

show abstract

Section: Discussionmentioning

confidence: 93%

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Hydroxymethylnitrofurazone Is Active in a Murine Model of Chagas' Disease

Davies

Cardozo

Negrette

et al. 2010

Antimicrob Agents Chemother

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…A pesquisa de inibidores da cruzaína é, atualmente, realizada com auxílio de técnicas modernas de planejamento de fármacos buscando a melhoria e a seletividade de compostos ativos contra essa enzima e selecionando com sucesso classes de compostos não-peptídicos como inibidores, entre elas semicarbazonas e tiossemicarbazonas, chalconas, isatinas, hidroximetil-cetonas, acil-hidrazidas, tiazolil-hidrazonas, vinil-sulfonas, aril-uréias, macrociclos e complexos metálicos (VITAL, ARRIBAS, TROSSINI, 2014;BLAU et al, 2013;CARVALHO et al, 2012;HERNANDES et al, 2010;TROSSINI et al, 2010;BRYANT et al, 2009;BORCHHARDT et al, 2009;CHEN et al, 2008;JAISHANKAR et al, 2008;BRAK et al, 2008;ZANATTA et al 2008;DUSCHAK, COUTO, 2007;SILES et al, 2006;AGUIRRE et al, 2006;DU et al, 2002).…”

Section: Antichagásicos Em Estudo Como Inibidores Da Cruzaínaunclassified

“…(RIVERA et al, 2009;SAJID, McKERROW, 2002) Dentre as diversas classes químicas testadas contra o T. cruzi atuantes na inibição da cruzaína, as semicarbazonas, tiossemicarbazonas e N-acil-hidrazonas tem se mostrado promissoras (BLAU et al, 2013;CARVALHO et al, 2012;TROSSINI et al, 2010;RIVERA, 2009;DU et al, 2002). Baseando-se nestes estudos, Trossini e colaboradores (2010) realizaram testes de inibição da cruzaína com o nitrofural (NF) e seu análogo hidroximetil-nitrofural, os quais apresentam um grupo semicarbazona, bioisóstero da tiossemicarbazona já reportada como inibidor de cruzaína, confirmando a atividade destes compostos frente à enzima (NF com IC50 de 22,83 µM e o derivado hidroximetilado 10,55 µM).…”

Section: Introductionunclassified

Síntese e avaliação biológica de sulfonil-hidrazonas análogos do nitrofural como candidatos a antichagásicos

Gatti¹

View full text Add to dashboard Cite

DEDICATÓRIADedico este trabalho principalmente à minha família, mãe Maria Renata de Moura, pai Luiz Gatti, irmãs Daniela de Moura Gatti e Camila de Moura Gatti, e ainda assim, em especial a minha namorada e companheira Elys J. C. de Lima. São pessoas especiais em minha vida, e a eles que devo total dedicação e respeito. Tiveram paciência e companheirismo ao me apoiar nos momentos que mais foi preciso, tanto de estresse, como de alegria, e me incentivaram para que fosse possível concluir esse período de minha vida.Ofereço também, devido a crucial importância nesse trabalho, meu orientador e amigo, Gustavo H. G. Trossini, o qual me recebeu e propôs o projeto para que pudéssemos desenvolver juntos, pela paciência ao aceitar meu modo de trabalhar e pelos ensinamentos e conselhos prestados.Dedico também com merecimento, à aluna, colega de grupo e amiga, Drielli G. Vital, a qual me direcionou no início do mestrado e auxiliou ao longo dele. Pelo esclarecimento de dúvidas e pelas dúvidas geradas, permitindo que juntos desenvolvêssemos valioso aprendizado durante o mestrado.E por último, a todos meus amigos de antes do mestrado, bons amigos que mesmo com minha ausência nos períodos de muito trabalho, não hesitaram em proporcionar momentos de lazer e confraternizações sempre que possível, permitindo-me relaxar e distrair a cabeça. AGRADECIMENTOS Agradeço imensamente a Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade deSão Paulo (FCF-USP) por ter me permitido realizar o presente trabalho dentro de suas instalações.À agência de fomento CNPq -Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, por ter me cedido a bolsa de estudos como apoio financeiro durante a realização do trabalho.Aos Professores das Disciplinas cursadas que deram o embasamento teórico da área e colaboradores que permitiram desenvolver parte do trabalho.Aos amigos de laboratório, pelo apoio e ensinamentos, pois sem eles não seria possível desenvolver parte desse trabalho, e ainda assim, pela companhia agradável no laboratório ao longo dos "quase" 30 meses. Citando em especial Marco Arribas, por seus ensinamentos de síntese e companhia fora trabalho, Natanael Segretti, também pelos direcionamentos na síntese e companhia fora do laboratório, e à Lorena Paes pela paciência em ministrar o manuseio do HPLC e pelos diversos churrascos cedidos em sua casa. Também agradeço aos mais recentes colegas de laboratório Rosania Yang, Thais Fernandes e Charles Britto, que me acompanharam no encerramento do mestrado. A Doença de Chagas é uma protozoose causada pelo parasita hemoflagelado Trypanosoma cruzi. Classificada pela Organização Mundial de Saúde como extremante negligenciada, essa doença é endêmica em 21 países da América Latina, entretanto podem ser encontrados, ainda, casos nos EUA, Canadá, Europa e Japão devido a movimentos migratórios. Segundo estimativa da Organização Mundial da Saúde, no ano de 2012 havia de 8 a 10 milhões de pessoas infectadas mundialmente e cerca de 25 milhões de pessoas sob risco de contrair a doença de Chagas, ainda sim, hav...

show abstract

“…Dessa forma, é de grande importância o desenvolvimento de uma terapia mais eficaz para esta patologia (TROSSINI et al, 2010a;DAVIES et al, 2010;CARRILERO et al, 2011;COURA, BORGES-PEREIRA, 2012). …”

Section: Doenças Negligenciadasunclassified

Candidatos a leishmanicidas, antichagásicos e tuberculostáticos: estudo da síntese de fármacos dirigidos de hidroximetilnitrofural com manana para liberação específica em macrófagos

Primi¹

View full text Add to dashboard Cite

Cruzain inhibition by hydroxymethylnitrofurazone and nitrofurazone: investigation of a new target inTrypanosoma cruzi

Cited by 32 publications

References 26 publications

Hydroxymethylnitrofurazone Is Active in a Murine Model of Chagas' Disease

Hydroxymethylnitrofurazone Is Active in a Murine Model of Chagas' Disease

Síntese e avaliação biológica de sulfonil-hidrazonas análogos do nitrofural como candidatos a antichagásicos

Candidatos a leishmanicidas, antichagásicos e tuberculostáticos: estudo da síntese de fármacos dirigidos de hidroximetilnitrofural com manana para liberação específica em macrófagos

Contact Info

Product

Resources

About