Clinical utility gene card for: Non-Syndromic Microphthalmia Including Next-Generation Sequencing-Based Approaches

Richardson, Rose; Sowden, Jane C.; Gerth‐Kahlert, Christina; Moore, Anthony T.; Moosajee, Mariya

doi:10.1038/ejhg.2016.201

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“…"True anophthalmia" is defined as abortion of eye development at the stage of the developing optic vesicle (3-4 weeks gestation) leading to absence of the eye, optic nerve and chiasm. However, more commonly "clinical anophthalmia" (often interchangeable with the term "severe microphthalmia", see Clinical Utility Gene Card for nonsyndromic microphthalmia [1]) occurs, where a small cystic remnant is detectable on pathology/imaging. Clinical anophthalmia is caused by the degeneration of the optic vesicle after it has formed, leading to the presence of a hypoplastic optic nerve, chiasm or tract.…”

Section: Mutational Spectrummentioning

confidence: 99%

“…Biallelic RAX loss-of-function variants account for 2-3% of anophthalmia and microphthalmia, and include missense, nonsense, frameshift and splicing variants, as well as whole gene deletions [1,10,[29][30][31]. Monoallelic carriers of RAX variants display no ocular phenotype, while patients with biallelic changes are usually associated with bilateral severe microphthalmia, alongside neurological features such as intellectual deficiency and autism [10,30,31].…”

Section: Mutational Spectrummentioning

confidence: 99%

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Anophthalmia including next-generation sequencing-based approaches

Harding¹,

Brooks

FitzPatrick

et al. 2019

Eur J Hum Genet

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Section: Mutational Spectrummentioning

confidence: 99%

Section: Mutational Spectrummentioning

confidence: 99%

Anophthalmia including next-generation sequencing-based approaches

Harding¹,

Brooks

FitzPatrick

et al. 2019

Eur J Hum Genet

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“…Mehr als 50 % (unterschiedliche Angaben in der Literatur, 30-90 % [20]) der Patienten haben extraokuläre Befunde und somit einen syndromatischen Mikrophthalmus, meistens mit krankhaften Fehlbildungen des Gehirns und kraniofazialen Auffälligkeiten, Fehlbildungen der Gliedmaßen und der Nieren [21]. Man unterscheidet isolierte Mikrophthalmie (nur Mikrophthalmus, meistens unilateral [20]) von komplexem Mikrophthalmus (Mikrophthalmus mit anderen okulären Fehlbildungen, vor allem Kolobome) und syn- ten. Die häufigste okuläre Zusatzmanifestation sind Kolobome der vorderen und/oder hinteren Augenabschnitte, daher der Begriff des MAC-Spektrums [12].…”

Section: Mikrophthalmie/anophthalmie/kolobom (Mac-spektrum)unclassified

“…5 Genetik und Phänotyp der isolierten, komplexen und syndromatischen Mikrophthalmie bzw. des MAC-Spektrums, zusammengestellt aus [6,15,16,19,20,22,23,26,28] Bei beidseitig ausgeprägtem Mikrophthalmus können die genetischen Ursachen bei etwa 80 % der Patienten definiert werden, wobei chromosomale Aberrationen bei etwa 25 % der Patienten gefunden werden [15,22,23,27]. Hier handelt es sich vor allem um (z. T. partielle) Trisomien der Chromosomen 9, 12, 18 (Edwards-Syndrom) sowie Deletionen in den Chromosomen 13q, 14q und 18q.…”

Section: Mikrophthalmie/anophthalmie/kolobom (Mac-spektrum)unclassified

“…Nanophthalmische Augen zeigen eine hohe Hyperopie (beschrieben bis + 25 dpt) sowie ein relativ zum Bulbus hohes Linsenvolumen sowie eine sekundär verdickte Aderhaut, die Sklera weist abnorme Kollagenfibrillen auf und ist ebenfalls verdickt [24]. Sie können im Laufe des Lebens eine Vielzahl von Komplikationen aufweisen, vor allem ein Winkelblockglaukom, spontane Aderhautschwellung mit veränderter Choriokapillarisstruktur, zystische Makulopathie und seröse Netzhautablösung [16,20,24].…”

Section: Nanophthalmusunclassified

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Klinik und Genetik von Augenentwicklungsstörungen: MAC-Spektrum und Vorderabschnittsdysgenesien

Käsmann‐Kellner

Moslemani

Seitz

2019

Klin Monatsbl Augenheilkd

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ZusammenfassungZur Steuerung der Entwicklung des okulären Phänotyps sind mehrere aufeinander abgestimmte Schritte von zeitlich und räumlich organisierten vernetzten Auslösern (Induktionen) notwendig. Dies wird auf dem Niveau der Transkription reguliert. Entscheidend sind hier die sog. Mastergene oder DNA-bindende Transkriptionsfaktoren PAX6, FOXC1, SOX2, FOXE3, OTX2, PITX2 und PAX2. Abhängig vom Phänotyp kann auf die Gestationszeit geschlossen werden, in der die okuläre Entwicklung tiefgreifend gestört wurde. Die Neuralleistenzellen tragen wesentlich zur Entwicklung der Augenstrukturen, insbesondere der vorderen Augenabschnitte, bei. Der Beitrag gibt zunächst einen kurzen Überblick über die embryonale Entwicklung okulärer Strukturen und stellt dann die tiefgreifenden Entwicklungsstörungen der Augen vor: phänotypische und genetische Besonderheiten beim MAC-Spektrum (Mikrophthalmie, Anophthalmus, Kolobom) sowie bei Vorderabschnittsdysgenesien (Axenfeld-Rieger-Spektrum, Aniridie, Peters-Anomalie) und skizziert die bei diesen Erkrankungen auftretenden systemischen Beteiligungen. Bei der klinischen und genetischen Diagnostik ist der entscheidende Faktor die genaue phänotypische Charakterisierung, die jeder genetischen Diagnostik vorangestellt werden muss und nach der sich die Auswahl der diagnostischen Optionen richtet. Eine „Schrotschussdiagnostik“ auf alle beschriebenen Gene, die bei der embryonalen Augenbildung beteiligt sind, ist kostenintensiv und weniger effektiv als eine phänotypisch orientierte Selektion der für das beschriebene Erkrankungsbild häufigen Gene, gefolgt von den selteneren Genen in einem 2. oder 3. molekulargenetischen Schritt.

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Molecular diagnostic challenges for non‐retinal developmental eye disorders in the United Kingdom

Jackson

Malka

Harding³

et al. 2020

American J of Med Genetics Pt C

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Overall, approximately one-quarter of patients with genetic eye diseases will receive a molecular diagnosis. Patients with developmental eye disorders face a number of diagnostic challenges including phenotypic heterogeneity with significant asymmetry, coexisting ocular and systemic disease, limited understanding of human eye development and the associated genetic repertoire, and lack of access to next generation sequencing as regarded not to impact on patient outcomes/management with cost implications. Herein, we report our real world experience from a pediatric ocular genetics service over a 12 month period with 72 consecutive patients from 62 families, and that from a cohort of 322 patients undergoing whole genome sequencing (WGS) through the Genomics England 100,000 Genomes Project; encompassing microphthalmia, anophthalmia, ocular coloboma (MAC), anterior segment dysgenesis anomalies (ASDA), primary congenital glaucoma, congenital cataract, infantile nystagmus, and albinism. Overall molecular diagnostic rates reached 24.9% for those recruited to the 100,000 Genomes Project (73/293 families were solved), but up to 33.9% in the clinic setting (20/59 families). WGS was able to improve genetic diagnosis for MAC patients (15.7%), but not for ASDA (15.0%) and congenital cataracts (44.7%). Increased sample sizes and accurate human phenotype ontology (HPO) terms are required to improve diagnostic accuracy. The significant mixed complex ocular phenotypes distort these rates and lead to missed variants if the correct gene panel is not applied. Increased molecular diagnoses will help to explain the genotype-phenotype relationships of these developmental eye disorders. In turn, this will lead to improved integrated care pathways, understanding of disease, and future therapeutic development.

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Clinical utility gene card for: Non-Syndromic Microphthalmia Including Next-Generation Sequencing-Based Approaches

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Anophthalmia including next-generation sequencing-based approaches

Anophthalmia including next-generation sequencing-based approaches

Klinik und Genetik von Augenentwicklungsstörungen: MAC-Spektrum und Vorderabschnittsdysgenesien

Molecular diagnostic challenges for non‐retinal developmental eye disorders in the United Kingdom

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