Chronic nitric oxide inhibition as a model of hypertensive heart muscle disease

Abstract

We have compared the myocardial alterations in rats made hypertensive by the chronic inhibition of nitric oxide biosynthesis with those having renal hypertension (two kidney-one clip model). Male Wistar rats were chronically administered the nitric oxide synthase inhibitor N omega-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) for 2, 4 and 8 weeks. Both groups initially developed a similar increase in blood pressure but only the 2K-1C rats developed myocardial hypertrophy after 2-4 weeks. L-NAME-treated animals developed a similar degree of hypertrophy following 8 weeks of treatment. As observed by light microscopy, the myocardial alterations in the latter animals consisted of extensive areas of fibrosis and myocardial necrosis, especially in regions of the subendocardium. The histological alterations induced by L-NAME were not caused by the accompanying hypertension, since the 2K-1C animals had a similar increase in arterial blood pressure without any significant alterations in the heart morphology. 2K-1C rats treated chronically with L-NAME behaved in a manner similar to the L-NAME-treated animals with regard to both the blood pressure increases and cardiac morphological alterations. Animals which received the inactive enantiomer D-NAME did not develop hypertension nor did they have any morphological abnormalities. Both the coronary flow and the contractile capacity of hearts isolated from rats treated with L-NAME for 8 weeks were impaired compared to control animals. These results indicate that the chronic inhibition of NO biosynthesis causes cardiac ischemia associated with a mechanical dysfunction that is unrelated to cardiac hypertrophy which is similar to those seen in some patients suffering from chronic arterial hypertension.

Morfologia e estereologia do miocárdio em ratos hipertensos. Correlação com o tempo de inibição da síntese do óxido nítrico

“…O modelo experimental de HA com L-Name causa uma fibrose (perivascular e intersticial reparativa) e desorganização do músculo cardíaco que são mais intensas que as observadas no modelo renovascular (Goldblatt II) 4 . Animais hipertensos pelo uso de L-Name e tratados com a administração de hidralazina, continuam apresentando remodelagem da microvascularização coronariana e hipertrofia miocárdica 27 .…”

“…Animais hipertensos pelo uso de L-Name e tratados com a administração de hidralazina, continuam apresentando remodelagem da microvascularização coronariana e hipertrofia miocárdica 27 . Estes resultados sugerem que as lesões miocárdicas em animais submetidos ao L-Name não são devidas exclusivamente a HA, mas estão associadas, principalmente, a inibição crônica da síntese do óxido nítrico e a lesão do endotélio vascular 4,15,27 . Mudanças na túnica média do vaso são comuns na HA, enquanto que mudanças na túnica íntima são normalmente associadas à hipercolesterolemia e aterosclerose e são restritas as grandes artérias.…”

“…culares, com o aumento da espessura da parede dos vasos da microcirculação coronária com conseqüente redução do lume vascular e aumento da biossíntese de colágeno na parede vascular, e mudanças na estrutura do miocárdio, como o remodelamento intersticial, com acúmulo de colágeno fibrilar que causa enrijecimento miocárdico [2][3][4] . A ação do sistema renina-angiotensina-aldosterona também promove acúmulo miocárdico de colágeno tipos I e III aumentando a disfunção ventricular sistólica e diastólica.…”

“…Mas, ainda há controvérsia quanto a exata interpretação dos alterações miocárdicas causadas por este modelo de HA 12,16,17 . Em animais submetidos ao uso de L-Name, a hipertrofia miocárdica não é proporcional aos níveis tensionais e as alterações miocárdicas intersticiais são mais intensas que às apresentadas em outros modelos de HA (Goldblatt II, por exemplo) 4,18 . O presente estudo morfológico e quantitativo em ratos hipertensos pela administração de L-Name tem o objetivo de analisar as mudanças estruturais do miocárdio, particularmente os ramos intramiocárdicos das artérias coronárias.…”

Beneficial Effects of Angiotensin II AT1 Blocker on Cardiovascular Adverse Remodeling Due to Nitric Oxide Synthesis Blockade

“…The blood pressure (BP) shows a sustained elevation after a long-lasting inhibition of NO synthase by administering L-NAME in drinking water to rats and the NO-deficient hypertension is now considered an experimental model of hypertension besides Goldblatt renal hypertension, Okamoto spontaneous hypertension, and DOCA-salt hypertension (Baylis et al, 1992;Ribeiro et al, 1992). Chronic inhibition of NO biosynthesis causes cardiac ischemia associated with a mechanical dysfunction which is similar to those seen in some patients suffering from chronic arterial hypertension (Moreno et al, 1996) and we know that changes in the arterial and heart structure in hypertension are a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality, independently of the BP levels (Mahmud & Feely, 2004).…”