Chromothripsis as a mechanism driving complex de novo structural rearrangements in the germline†

Abstract

A variety of mutational mechanisms shape the dynamic architecture of human genomes and occasionally result in congenital defects and disease. Here, we used genome-wide long mate-pair sequencing to systematically screen for inherited and de novo structural variation in a trio including a child with severe congenital abnormalities. We identified 4321 inherited structural variants and 17 de novo rearrangements. We characterized the de novo structural changes to the base-pair level revealing a complex series of balanced inter- and intra-chromosomal rearrangements consisting of 12 breakpoints involving chromosomes 1, 4 and 10. Detailed inspection of breakpoint regions indicated that a series of simultaneous double-stranded DNA breaks caused local shattering of chromosomes. Fusion of the resulting chromosomal fragments involved non-homologous end joining, since junction points displayed limited or no homology and small insertions and deletions. The pattern of random joining of chromosomal fragments that we observe here strongly resembles the somatic rearrangement patterns--termed chromothripsis--that have recently been described in deranged cancer cells. We conclude that a similar mechanism may also drive the formation of de novo structural variation in the germline.

Identification of complex genomic rearrangements in cancers using CouGaR

“…However, these estimates depend on three factors: first, the type of data utilized (array or sequencing); second, the computational method implemented; and third, the specific types of cancer samples analyzed. Previous analysis of CGR events (Kloosterman et al 2011;Stephens et al 2011;Brastianos et al 2013;Malhotra et al 2013;Mehine et al 2013) did not use the same algorithm nor did they carry out their analysis across a wide range of tumor types to give robust results. In the current work, we use whole-genome sequence data (considered to be the most sensitive in identifying CGRs), carry out our analysis across >450 samples, chosen from 2183, and as demonstrated above, use an algorithm that is very accurate in identifying CGR events.…”

Lechromothripsis

“…Les remaniements SYNTHÈSE REVUES Dans le même temps, le phénomène de chromothripsis a été découvert en cytogénétique constitutionnelle [12]. On doit à Kloosterman et al [13] la description du premier cas de chromothripsis constitutionnel chez un enfant présentant un retard psychomoteur sévère et porteur d'une triple translocation t(1;10;4). L'analyse de séquences, menée conjointement chez l'enfant et ses parents, a révélé la présence de 12 réarrangements de novo inter-et intrachromosomiques à proximité des points de cassure sur les chromosomes 1, 4 et 10.…”

Chromothripsie, et pourquoi pas chromosomothripsie ?

“…Peu après, un autre article [8] a confirmé l'existence du phénomène de pulvérisation cataclysmique dans le myélome multiple et montré qu'il était associé à un pronostic péjoratif. Ce phénomène a été également retrouvé dans certaines maladies congénitales où il pourrait survenir lors de la réplication de l'ADN au cours de la gamétognèse ou à un stade postzygotique [5,7]. Les réarrangements génomiques complexes résultant de ce phénomène sont donc impliqués dans la formation et la progression des cancers et dans l'étiologie de maladies congénitales.…”