Catalytic asymmetric umpolung reactions of imines

Abstract

Imines, carbon-nitrogen double bonds, are fundamentally important functional groups in organic chemistry. This is largely due to the fact that imines act as electrophiles in C–C bond forming reactions towards carbon nucleophiles, thereby serving one of the most widely used precursors for the formation of amines in both synthetic and biosynthetic settings.1–5 If the carbon atom of the imine could be rendered electron-rich, the imine could react as a nucleophile instead of as an electrophile. Such a reversal in the electronic characteristics of the imine functionality would facilitate the development of new chemical transformations that convert imines into amines via C–C bond forming reactions with carbon electrophiles, thereby creating new opportunities for the efficient synthesis of amines. The development of asymmetric ‘umpolung’ reactions of imines remains an uncharted ground, in spite of the far-reaching impact of such reactions in organic synthesis. Here we report the discovery and development of new chiral phase transfer catalysts that promote the highly efficient asymmetric umpolung reactions of imines and enals. These catalysts mediate the deprotonation of imines and direct the 2-azaallylanions thus formed to react in a highly chemoselective, regioselective, diastereoselective and enantioselective fashion with enals. The reaction tolerates a broad range of imines and enals, and can be carried out in high yield with as little as 0.01 mol % catalyst with a moisture and air-tolerant operational protocol. These umpolung reactions provide a conceptually new and practical approach towards chiral amino compounds.

Phosphine‐Catalyzed Asymmetric Umpolung Addition of Trifluoromethyl Ketimines to Morita–Baylis–Hillman Carbonates

“…the asymmetric umpolung addition of trifluoromethyl ketimines to electrophiles has been documented so far. [6] Very recently, Deng and co-workers successfully applied this umpolung strategy to the synthesis of optically active trifluoromethyl amines, with a chiral tertiary stereocenter, from readily available trifluoromethyl ketimines (1) and enals by the employing a chiral phase-transfer catalyst (PTC; Scheme 1 b). Inspired by Dengs work and our continual interest in asymmetric phosphine catalysis, [7,8] we envisaged that the Morita-Baylis-Hillman (MBH) carbonates 2, another very readily available and widely used compounds in organocatalytic reactions, [9] would generate the chiral quaternary phosphonium salts 3 in the presence of chiral phosphine catalyst (Scheme 1 c).…”

Ein organokatalytischer biomimetischer Ansatz ebnet den Weg für die asymmetrische Umpolung von Iminen

“…[5][6][7][8][9][10] In diesem Highlight werden einige der aktuellen Entwicklungen vorgestellt, die neue organokatalytische biomimetische Konzepte zur Reaktivitätsumpolung von Iminen behandeln und sowohl hohe (Enantio-)Selektivitäten als auch Ausbeuten liefern. [6][7][8]10] Doch bevor näher auf diese Berichte eingegangen wird, ist es notwendig, einen kurzen Blick auf eine der detailliert untersuchten Biosyntheserouten für chirale a-Aminosäuren 3 zu werfen. [11] Die Natur hat Tr ansaminierungsstrategien entwickelt, um Aminosäuren 3 aus einfachen a-Ketoestern 4 zu synthetisieren.…”

“…Schon bald nach diesem Durchbruch erweiterten die Gruppen von Shi [7] und Deng [8] [10] Die Verwendung von Azaallylanionen als Nukleophile für außergewçhnliche C-C-Bindungsknüpfungen wurde bereits in den ersten Berichten über Imin-/Amin-Umpolungsstrategien beschrieben. [4] Tr otzdem wurden erst kürzlich die ersten katalytischen und hoch selektiven asymmetrischen Verfahren verçffentlicht.…”

“…[10] Bereits bei der Lektüre ihres ersten Beitrags wird klar, warum diese Reaktion eine derart große Herausforderung darstellt, und die Bemühungen der Autoren, diese Methode zu einem breit anwendbaren Verfahren zu entwickeln, sind äußerst beeindruckend. Die grçßte Schwierigkeit, die sie zu überwinden hatten, bestand darin, dass unter Verwendung einer chiralen Base als Katalysator stets das isomerisierte Tr ansaminierungsprodukt 12,n icht aber das gewünschte Additionsprodukt 13 gebildet wurde.…”

“…Die grçßte Schwierigkeit, die sie zu überwinden hatten, bestand darin, dass unter Verwendung einer chiralen Base als Katalysator stets das isomerisierte Tr ansaminierungsprodukt 12,n icht aber das gewünschte Additionsprodukt 13 gebildet wurde. [10] Die Autoren erkannten, dass dieser alternative Reaktionsweg durch den in situ protonierten Cinchona-Alkaloid-Katalysator bevorzugt wird (Schema 3, Strategie A), da dieser das Proton in die Nähe des Anions bringt und so die eigentlich gewünschte C-C-Bindungsknüpfung verhindert. Die Autoren konnten dieses Problem durch die Verwendung chiraler Ammoniumsalze als Phasentransferkatalysatoren (PTCs) in Kombination mit einer anorganischen wässrigen Base lçsen (Schema 3, Strategie B).…”