Atropisomeric small molecule Bcl-2 ligands: Determination of bioactive conformation

Porter, John; Payne, Andrew; Whitcombe, Ian; Candole, Ben de; Ford, Daniel; Garlish, Rachel A.; Hold, Adam; Hutchinson, Brian; Trevitt, Graham; Turner, James M. A.; Edwards, C H; Watkins, Clare; Davis, Jeremy; Stubberfield, Colin R.

doi:10.1016/j.bmcl.2009.01.071

Cited by 31 publications

(24 citation statements)

References 21 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Combining previous work from Celltech (Porter et al ., 2009a,b) and the AbbVie acyl sulfonamide series, a collaborative team between Bristol–Myers–Squibbs and Nerviano has developed novel and potent dual BCL‐2/BCL‐X L inhibitors (Perez et al ., ; Schroeder et al ., ). The lead compound from this series has single‐digit nanomolar activity against the two pro‐survival proteins.…”

Section: Acyl Sulfonamides Seriesmentioning

confidence: 99%

Cell death and the mitochondria: therapeutic targeting of the BCL‐2 family‐driven pathway

Roy

Vom

Czabotar

et al. 2014

British J Pharmacology

100

View full text Add to dashboard Cite

The principal biological role of mitochondria is to supply energy to cells; although intriguingly, evolution has bestowed another essential function upon these cellular organelles: under physiological stress, mitochondria become the cornerstone of apoptotic cell death. Specifically, mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) allows cell death factors such as cytochrome c to be released into the cytoplasm, thus inducing caspase activation and the eventual destruction of essential cellular components. Proteins of the B‐cell lymphoma 2 (BCL‐2) family control the tightly regulated pathway that causes MOMP. The equilibrium between pro‐survival and pro‐apoptotic members of the BCL‐2 family dictates the fate of cells, the homeostasis of organs and, by extension, the health of whole organisms. Dysregulation of this equilibrium is involved in a large number of diseases such as cancer, autoimmunity and neurodegenerative conditions. Modulating the activity of the BCL‐2 family of proteins with small molecules or peptides is an attractive but challenging therapeutic goal. This review highlights the latest developments in this field and provides evidence that this strategy is likely to have a positive effect on the treatment of still poorly addressed medical conditions. Linked Articles This article is part of a themed issue on Mitochondrial Pharmacology: Energy, Injury & Beyond. To view the other articles in this issue visit http://dx.doi.org/10.1111/bph.2014.171.issue-8

show abstract

Section: Acyl Sulfonamides Seriesmentioning

confidence: 99%

Cell death and the mitochondria: therapeutic targeting of the BCL‐2 family‐driven pathway

Roy

Vom

Czabotar

et al. 2014

British J Pharmacology

100

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…A UK based company reported in 2009 the discovery of a series of compounds binding to Bcl-2 [179,180]. This important report provided evidence of binding through biochemical assays but also reported a crystal structure of one of their lead compounds bound to a chimeric Bcl-2/Bcl-x L target.…”

Section: Ucb Celltechmentioning

confidence: 94%

Bcl-2 Family Proteins as Therapeutic Targets

Czabotar¹,

Lessène

2010

CPD

View full text Add to dashboard Cite

The mitochondrion provides the stage for the interplay of molecular interactions that regulate apoptosis via the intrinsic pathway. The release of apoptogenic factors from this compartment constitutes a critical juncture in this apoptotic pathway. Regulation of the integrity of the outer mitochondrial membrane (OMM) is the task of the Bcl-2 family of proteins. A network of interactions between the various subgroups of the family decides the apoptotic fate of a cell and, as such, an imbalance within this network can lead to a variety of disease states. In particular, over-expression of pro-survival Bcl-2 family proteins is a hallmark of many cancers. Here we discuss recent advances in targeting the Bcl-2 family with both peptides and small molecules.

show abstract

“…Die Verbindungen mit symmetrischen Substituenten zeigten in Bindungstests und Assays zum Viruseintritt vergleichbare Wirkung, hatten aber ein schlechteres Gesamtprofil als die Ausgangsverbindung, sodass man auch weiterhin nach besseren Kandidaten sucht. [14b] Das Vorliegen von Atropisomerie ist nicht immer sofort offensichtlich: Während BMS-207940 (11) [15] und LY-411575 (12) [16] gehinderte Biaryle sind, die sich nicht überraschend unter bestimmten Bedingungen atropisomer verhalten, fallen ähnliche Strukturmotive bei dem Chinoxalindion 13, [17] dem HIV-Integrase-Inhibitor 14 [18] und dem Bcl-2-Liganden 15 [19] nicht sofort ins Auge (Schema 7). Neben Biarylen werden auch gehinderte Arylamide häufig dadurch charakterisiert, dass sich ihre Konformere langsam ineinander umwandeln.…”

Section: Methodsunclassified

Atropisomerie als Herausforderung in der Medikamentenentwicklung

et al. 2009

View full text Add to dashboard Cite

In der modernen pharmazeutischen Industrie spielt das Thema Chiralität eine wichtige Rolle: Seit langem ist bekannt, dass die Enantiomere einer Substanz ganz verschiedene biologische Aktivitäten, pharmakokinetische Eigenschaften und Toxizitäten besitzen können.[1] Die Fälle von Thalidomid [2] und Perhexilin [3] belegen eindrucksvoll die Bedeutung der Stereochemie bei der Medikamentenentwicklung. Aufsichtsämter wie die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) führen an, dass chirale Wirkstoffe bei höherer Sicherheit und/oder Wirksamkeit bevorzugt als einzelne Enantiomere entwickelt werden.[4] Allerdings gibt es auch Wirkstoffe, bei denen die Enantiomerenmischung ein akzeptables toxikologisches Profil hat (z. B. Ibuprofen, das als Racemat verkauft wird).[5] Diesen Richtlinien zufolge, und weil das einzelne Enantiomer meist mit einer höheren biologischen Aktivität ausgestattet ist, kamen zwischen 2004 und 2006 tatsächlich 65 % aller Medikamente als einzelne Enantiomere auf den Markt. Dies liegt vor allem an Fortschritten auf dem Gebiet der asymmetrischen Synthese und an verbesserten Racematspaltungsverfahren.[6] Nur 7 % der Substanzen waren Racemate oder Diastereomerenmischungen. [5] In diesem Kurzaufsatz wollen wir uns mit einer bisher größtenteils übersehenen Quelle von Chiralität bei Wirkstoffen beschäftigen, der Atropisomerie, [7] und ihre Bedeutung für die pharmazeutische Anwendung diskutieren. Atropisomere sind Konformere, die sich aufgrund von sterischer oder elektronischer Hinderung hinreichend langsam ineinander umwandeln (definitionsgemäß mit einer Halbwertszeit über 1000 s) und somit isoliert werden können. [7,8]

show abstract

Atropisomeric small molecule Bcl-2 ligands: Determination of bioactive conformation

Cited by 31 publications

References 21 publications

Cell death and the mitochondria: therapeutic targeting of the BCL‐2 family‐driven pathway

Cell death and the mitochondria: therapeutic targeting of the BCL‐2 family‐driven pathway

Bcl-2 Family Proteins as Therapeutic Targets

Atropisomerie als Herausforderung in der Medikamentenentwicklung

Contact Info

Product

Resources

About