Assembly and function of the two ABC transporter proteins encoded in the human major histocompatibility complex

Kelly, Anita M.; Powis, Stephen H.; Kerr, L A; Mockridge, Ian; Elliott, Timothy J.; Bastin, Judy; Uchańska-Ziegler, Barbara; Ziegler, Andreas; Trowsdale, John; Townsend, Alain

doi:10.1038/355641a0

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“…The PSMB8 and PSMB9 code for the low molecular mass polypeptide 7 and 2 subunits, which replace the X and Y subunits of a housekeeping proteasome, thereby converting it into an immunoproteasome-producing peptide particularly suited for loading onto class I molecules (15). The TAP1 and TAP2 genes each encode two polypeptides of a heterodimer that spans the membrane of the endoplasmic reticulum (ER) multiple times and transports proteasome-generated peptides from the cytosol onto the lumenal surface of the ER (16). The TAPBP gene specifies a protein that links newly synthesized class I molecules to the TAP and thus assists in peptide loading onto them (17).…”

Section: A Contig Map Of the Mhc Class I Genomic Region In The Zebrafmentioning

confidence: 99%

A Contig Map of theMhcClass I Genomic Region in the Zebrafish Reveals Ancient Synteny

Michalová

Murray

Sültmann

et al. 2000

The Journal of Immunology

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In contrast to the human and mouse Mhc, in which the clusters of class I and class II loci reside in close vicinity to one another, in the zebrafish, Danio rerio, they are found in different linkage groups. Chromosome walking using BAC (bacterial artificial chromosome) and PAC (P1 artificial chromosome) clones reveals the zebrafish class I region to occupy a segment of ∼450 kb and to encompass at least 19 loci. These include three class I (Dare-UDA, -UEA, -UFA), five proteasome subunit β (PSMB8, -9A, -9C, -11, -12), two TAPs (TAP2A, TAP2B), and one TAP binding protein (TAPBP). This arrangement contrasts with the arrangements found in human and mouse Mhc, in which the orthologues of the PSMB, TAP, and TAPBP loci reside within the class II region. In addition to this main zebrafish class I contig, a shorter contig of about 150 kb contains two additional class I (UBA, UCA) and at least five other loci. It probably represents a different haplotype of part of the class I region. The previously identified UAA gene shares an identical 5′ part with UEA, but the two genes differ in their 3′ parts. One of them is probably the result of an unequal crossing over. The described organization has implications for the persistence of syntenic relationships, coevolution of loci, and interpretation of the origin of the human/mouse Mhc organization.

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Section: A Contig Map Of the Mhc Class I Genomic Region In The Zebrafmentioning

confidence: 99%

A Contig Map of theMhcClass I Genomic Region in the Zebrafish Reveals Ancient Synteny

Michalová

Murray

Sültmann

et al. 2000

The Journal of Immunology

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“…The highly conserved NBDs of ABC transporters bind and hydrolyze ATP energizing transport, whereas the membrane domains translocate the substrate across the membrane. TAP is a heterodimer, composed of the TAP1 and TAP2 subunits (19), both of which have an Nterminal polytopic membrane domain and a cytosolic C-terminal NBD. The TAP1 membrane domain spans the membrane 10 times, with both the N and C termini in the cytosol (14,39).…”

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confidence: 99%

Structural and Functional Dissection of the Human Cytomegalovirus Immune Evasion Protein US6

Dugan

Hewitt

2008

J Virol

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The human cytomegalovirus (HCMV) protein US6 inhibits the transporter associated with antigen processing (TAP). Since TAP transports antigenic peptides into the endoplasmic reticulum for binding to major histocompatibility class I molecules, inhibition of the transporter by HCMV US6 impairs the presentation of viral antigens to cytotoxic T lymphocytes. HCMV US6 inhibits ATP binding by TAP, hence depriving TAP of the energy source it requires for peptide translocation, yet the molecular basis for the interaction between US6 and TAP is poorly understood. In this study we demonstrate that residues 89 to 108 of the HCMV US6 luminal domain are required for TAP inhibition, whereas sequences that flank this region stabilize the binding of the viral protein to TAP. In parallel, we demonstrate that chimpanzee cytomegalovirus (CCMV) US6 binds, but does not inhibit, human TAP. The sequence of CCMV US6 differs from that of HCMV US6 in the region corresponding to residues 89 to 108 of the HCMV protein. The substitution of this region of CCMV US6 with the corresponding residues from HCMV US6 generates a chimeric protein that inhibits human TAP and provides further evidence for the pivotal role of residues 89 to 108 of HCMV US6 in the inhibition of TAP. On the basis of these observations, we propose that there is a hierarchy of interactions between HCMV US6 and TAP, in which residues 89 to 108 of HCMV US6 interact with and inhibit TAP, whereas other parts of the viral protein also bind to TAP and stabilize this inhibitory interaction.The major histocompatibility (MHC) class I antigen presentation pathway plays a central role in the immune response to viral infection. MHC class I molecules are expressed on the plasma membranes of all nucleated cells and present peptides derived from intracellular proteins to cytotoxic T lymphocytes (CTLs). CTLs monitor these MHC class I molecules for peptides derived from viral proteins and kill the infected cells. The presentation of antigenic peptides to CTLs represents the end point of a complex multistep pathway. The vast majority of peptides presented by MHC class I molecules are generated by the degradation of proteins in the cytosol by the proteasome complex (38). These peptides are then translocated into the lumen of the endoplasmic reticulum (ER) by the transporter associated with antigen processing (TAP) (1). MHC class I molecules are assembled in the ER by a process that involves ER-resident chaperones (5). Peptide binding represents the final step of MHC class I molecule folding and is facilitated by the TAP-associated molecule tapasin, which links the nascent MHC class I molecules to TAP to form the "peptide-loading complex" (5). Only once they have bound peptides can MHC class I molecules dissociate from this complex and exit the ER for transport to the plasma membrane.TAP is a member of the ATP binding cassette (ABC) family of transporters, whose members couple ATP hydrolysis to the translocation of a broad spectrum of different substrates across cellular membranes (1,29,42). All...

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“…El antisuero iba dirigido contra una porción de 15 aminoácidos del extremo carboxiterminal de la proteína codificada por dicho gen. El análisis electroforético indicó que habían 2 bandas que coprecipitaban y correspondíanalasproteínasdel RING4y RING11; la última presentaba dos alelos, denominados RINGllA(lamáscorta) yRING11 B (lamáslarga). Estos hallazgos fueron confirmadoscon el análisis de la secuencia de DNA genómico (25,26 Otros trabajos en líneas celulares humanas esclarecieron que las deleciones en la región clase II comprometían genes que presentaban homología con miembros de la superfamilia de genes transportadores ABC (cassette de unión al ATP). Por ejemplo, Powis y col., describieron la existencia de dos de estos genes, los que denominaron RING4 y RlNGll (&tualmente TAPl y TAP2) y determinaron su localización entre los loci HLA, DNA y DOB, ubicando el gen RINGI 1 a 7 Kd telomérico del RING4 (Figura2).…”

unclassified

“…Sus productos se establecen en la membranadel RE, con sus dominios de unión al ATP dentro del citoplasma. Igualmente, estosautoresdescubrieron queel RINGI 1 presenta polimorfismo (2 alelos), analizando la distribución de las dos variantes en la población caucásica encontraron que el RING11A tiene una frecuencia de 79% y el RING11 B de 21% (24) Kelly y col., demostraron que los productos proteicos de los genes RING4 y RINGI 1 forman un complejo estable que transporta los péptidos del citosol al RE (25). Los ensayos de los MHC clase I y 11.…”

unclassified

Aspectos genéticos del procesamiento de antígenos intracelulares

Martínez¹,

Caraballo²

1993

biomedica

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La activación de los IinfocitosT (LT), un aspecto fundamental en la generación de la respuesta inmune (RI), se produce mediante el contacto de sus receptores antigénicos (TCR) con un complejo formado por un péptido derivado del antígeno y una molécula del complejo mayor de Histocompatibilidad (MHC, HLA en el humano) sobre la superficie de una célula presentadora de antígenos (APC). El origen del péptido puede ser exógenooextracelular, comosucedecon lamayoríade los antígenos presentados por las moléculas MHC clase II, o endógeno (intracelular), como es el caso de las proteínasvirales. sintetizadas por lacélula y presentadas por las moléculas MHC Clase.En el desarrollo del reconocimiento por parte del LT participan diversos sistemas genéticos, actuando, entreotros, sobre elTCR, sobre el MHC o sobre el proceso de formación del péptido antigénico. Lacalidad e intensidad de larespuesta inmune estará determinada (al menos desde el punto de vista genético) por ¡ a interacción de estos sistemas. El control de la expresión del TCR y las moléculas del MHC ha sido estudiado intensamente en las últimas dos décadas. De este proceso hoy se conoce el papel relevante de los genes HLA A, B, C, DR, DQ y DP en el control de la respuesta inmune y en la patogénesis de varias enfermedades.observado la participación devarios genes, ubicados también en el MHC y cuyo polimorfisrno pudieraestar relacionado con el tipo de péptido presentado por estas moléculas. Ellos posiblemente jueguen un papel importante en el desarrollo final de la RI. La presente revisión hace énfasis en aquellos mecanismos involucrados en la presentación de antígenos intracelulares por las moléculas MHC clase 1, durante lageneración de la RI citolítica, ya que se espera que en los próximos años esta información ayudará a esclarecer la participación del MHC en la etiología de ciertas enfermedades de origen inmunológico. Ensamble de las moléculas MHC clase IDadoque un resultado importantedel procesamiento de los antígenos es la presentación antigénica, sus modificaciones por influencias genéticas en ocasiones se manifiestan en la conformación de la molécula clase l. En ese sentido, conviene describir algunos aspectos de su formación en condiciones normales y de manipulación experimental. Las moléculas MHC Clase I (conocidas corrientemente como antigenos de histocompatibilidad de los loci A, B y C) son glicoproteínas de membrana compuestas por dos polipéptidos [una cadena pesada (alfa) y la 8-2 microglobulina (B-Zm)] y un péptido endógeno ubicado en el surco de presentación antigénica.Recientemente se ha despertado gran interés En condiciones normales, luego que el RNA por el análisis de los factores que intervienen en el mensajero lleva la información del polipéptido de procesamiento antigénico. Como resultado se ha la cadena pesada a los ribosomas libres. se

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Assembly and function of the two ABC transporter proteins encoded in the human major histocompatibility complex

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A Contig Map of theMhcClass I Genomic Region in the Zebrafish Reveals Ancient Synteny

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Structural and Functional Dissection of the Human Cytomegalovirus Immune Evasion Protein US6

Aspectos genéticos del procesamiento de antígenos intracelulares

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