Antagonistas do hormônio liberador da corticotrofina: atualização e perspectivas

Abstract

RESUMOModelos genéticos e estudos epidemiológicos têm contribuído para a compreensão da fisiopatologia das doenças relacionadas ao estresse. O hormônio liberador da corticotrofina (CRH) pertence à família dos chamados peptídeos relacionados ao CRH, junto com a urocortina, urocortina II (ou peptídeo relacionado à estressecopina) e urocortina III (ou estressecopina). O CRH é o maior estimulador da secreção hipofisária de ACTH em humanos, e tem um papel importante na resposta fisiológica ao estresse. O CRH e seus receptores (tipos 1 e 2) estão difusamente distribuí -dos em todo o sistema nervoso central (SNC) e, em menor proporção, em tecidos periféricos. A distribuição dos receptores no SNC mostra ampla variabilidade entre as espécies. Os neurônios do CRH modulam a função autonômica e do sistema límbico. O CRH tem importantes efeitos, também, nos sistemas cardiovascular, metabólico e comportamental. As ações regionais deste peptídeo no SNC e na periferia são vários e apenas parcialmente conhecidos. Ações aberrantes do CRH estão implicadas em algumas condições psiquiátricas, incluindo depressão e ansiedade. Esta teoria tem sido corroborada por dados em ratos transgênicos que não expressam CRH e estudos pré-clínicos envolvendo a administração de antagonistas do CRH em macacos Rhesus. Embora ainda não disponível para uso clínico de rotina, dados preliminares de estudos conceituais envolvendo a administração oral de antagonistas do CRH em humanos são encorajadores. Entretanto, ainda permanece um desafio o desenvolvimento de antagonistas não peptídicos seletivos do receptor de CRH. Além disso, são extremamente necessários testes com estudos clíni -cos randomizados, que deverão trazer novas luzes sobre esta área. Genetic models and epidemiological studies have contributed to our understanding of the pathophysiology of stress-related disorders. Corticotropin-releasing hormone (CRH) belongs to the family of the so-called CRH related peptides along with Urocortin, Urocortin II (or Stresscopin Related Peptide) and Urocortin III (or Stresscopin). CRH is the major stimulus for pituitary ACTH secretion in humans and plays a major role in the physiologic response to stress. CRH and its receptors (type 1 and 2) are widely distributed throughout the central nervous system and to a lesser extent in peripheral tissues. The receptor distribution in the CNS exhibits a wide inter-species variability. The CRH neurons modulate autonomic and limbic system function. CRH affects a wide array of cardiovascular, metabolic and behavioral effects. The regional actions of this peptide in the CNS and in the periphery are varied and only partially understood. Aberrant CRH action is implicated in psychiatric disorders including depression and anxiety. Data from transgenic mice lacking over expressing CRH and pre-clinical studies involving CRH antagonist administration to Rhesus monkeys have substantiated this theory.Although not yet available for routine clinical use, preliminary proofs of concept studies revisão

Stress as cause of signs and symptoms of pseudo‐Cushing’s syndrome in buffy‐tufted marmosets (Callithrix aurita)

“…Corroborating with this idea, Coplan 27 reported that stress experienced by primates in the first months of life can generate hyperactivity of the HPA axis in adulthood. Likewise, Ayala 28 observed that Rhesus monkeys ( M mulatta ), raised in the absence of their parents, respond to the stress of social isolation with vigorous HPA axis activation. Similar results were observed in primates subjected to changes in their habitats 29 .…”

Drogas antidepressivas.

“…Os principais neurotransmissores monoaminérgicos (serotonina, dopamina e noradrenalina) estão envolvidos com o funcionamento neuroendócrino, relacionado com o estresse, e que a depressão seria uma resposta ao estresse crónico 12 . A hormona liberador da corticotrofina (CRH) é o principal regulador da secreção do ACTH (adrenocorticotrofina) e possui um papel importante na resposta fisiológica ao estresse 13 .…”

Efeitos da desnutrição proteica pós-natal no funcionamento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em ratos submetidos ao enriquecimento ambiental

“…Durante esse período de desenvolvimento, estão ocorrendo fenômenos como neurogênese, glicogênese e mielinização em diferentes regiões do cérebro (Chapillon, Patin, Roy, Vincent, & Caston, 2002;Levitsky & Barnes, 1972;Morgane et al, 2002). A sensibilidade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) também é influenciada pela experiência individual, principalmente a experiência adquirida no período crítico neonatal de amadurecimento do SNC (Fenoglio, Chen, & Baram, 2006), tal experiência pode ocasionar uma interferência na resposta do organismo ao estresse (Ayala, 2002). Dessa maneira, a imposição de uma dieta pobre em proteína no início da vida de um organismo poderia resultar em uma alteração na sensibilidade do eixo HPA e consequentemente modificar a resposta de estresse mediada por esse eixo.…”

“…Alguns autores discutem que a desnutrição proteica pós-natal pode acarretar em uma diminuição do número de GRs no cérebro, mais especificamente no hipotálamo, com consequentes alterações na regulação da retroalimentação negativa da corticosterona sobre o HPA (Adlard & Smart, 1972;Sampaio et al, 2008). Acredita-se também que a desnutrição pode induzir a elevação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e dacorticosterona circulante (Kehoe et al, 2001), bem como ocasionar uma diminuição dos níveis de fator trófico cerebral (BDNF) (Mesquita et al, 2002), resultando em uma modificação dos níveis do hormônio liberador da corticotrofina (CRH) no núcleo paraventricular hipotalâmico (Ayala, 2002;Palma, Tiba, Machado, Tufik, & Suchecki, 2007;Van Pett et al, 2000).…”

“…O hipocampo atua como uma espécie de interface cerebral onde recebe informações de zonas sensoriais do cérebro como o córtex, e este, por sua vez, projeta para outras áreas a fim de que haja uma resposta adequada do organismo (Rodgers et al, 2012). No caso da resposta do estresse e do funcionamento do eixo HPA, o hipocampo, através de suas projeções para o hipotálamo, pode ativar ou inibir o funcionamento do eixo através da estimulação no hipotálamo (Adlard & Smart, 1972;Ayala, 2002).…”