Altered D1 dopamine receptor trafficking in parkinsonian and dyskinetic non-human primates

Guigoni, Céline; Doudnikoff, Évelyne; Li, Qin; Bloch, Bertrand; Bézard, Erwan

doi:10.1016/j.nbd.2007.02.001

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“…To identify the D 1 phenotype of the MSNs recorded, D 1 R was detected by immunohistochemistry using a monoclonal antibody raised in rat against a 97 aa sequence corresponding to the C terminus of the human D 1 R (Sigma-Aldrich) (Levey et al, 1993;Guigoni et al, 2007). Slices were cryoprotected in PBS with 25% saccharose, freeze-thawed in isopentane, and rinsed in PBS.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Dopamine-Deprived Striatal GABAergic Interneurons Burst and Generate Repetitive Gigantic IPSCs in Medium Spiny Neurons

Dehorter¹,

Guigoni²,

Lopez³

et al. 2009

Journal of Neuroscience

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Striatal GABAergic microcircuits modulate cortical responses and movement execution in part by controlling the activity of medium spiny neurons (MSNs). How this is altered by chronic dopamine depletion, such as in Parkinson's disease, is not presently understood. We now report that, in dopamine-depleted slices of the striatum, MSNs generate giant spontaneous postsynaptic GABAergic currents (single or in bursts at 60 Hz) interspersed with silent episodes, rather than the continuous, low-frequency GABAergic drive (5 Hz) observed in control MSNs. This shift was observed in one-half of the MSN population, including both "D 1 -negative" and "D 1 -positive" MSNs. Single GABA and NMDA channel recordings revealed that the resting membrane potential and reversal potential of GABA were similar in control and dopamine-depleted MSNs, and depolarizing, but not excitatory, actions of GABA were observed. Glutamatergic and cholinergic antagonists did not block the GABAergic oscillations, suggesting that they were generated by GABAergic neurons. In support of this, cell-attached recordings revealed that a subpopulation of intrastriatal GABAergic interneurons generated bursts of spikes in dopamine-deprived conditions. This subpopulation included low-threshold spike interneurons but not fast-spiking interneurons, cholinergic interneurons, or MSNs. Therefore, a population of local GABAergic interneurons shifts from tonic to oscillatory mode when dopamine deprived and gives rise to spontaneous repetitive giant GABAergic currents in one-half the MSNs. We suggest that this may in turn alter integration of cortical signals by MSNs.

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Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Dopamine-Deprived Striatal GABAergic Interneurons Burst and Generate Repetitive Gigantic IPSCs in Medium Spiny Neurons

Dehorter¹,

Guigoni²,

Lopez³

et al. 2009

Journal of Neuroscience

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“…Sur le plan moléculaire, la distribution subcellulaire et les interactions fonctionnelles des récepteurs de la dopamine et du glutamate semblent jouer un rôle central dans la maladie de Parkinson, mais également dans le déve-loppement des dyskinésies. Ainsi, notre équipe a précédemment mis en évidence une augmentation du nombre des récep-teurs de la dopamine de type D1 à la membrane plasmique des neurones épi-neux du striatum (structure cible de la dopamine) lors des dyskinésies [3,4], alors qu'ils devraient être normalement internalisés après leur stimulation par la dopamine. Il a également été montré que les dyskinésies entraînaient une diminution de l'expression neuronale de deux protéines, la G protein-coupled receptor kinase 6 (GRK6) et l'arrestine 2, impliquées dans le mécanisme de désen-sibilisation homologue [5] qui conduit à l'internalisation des récepteurs suite à leur stimulation.…”

Section: Modifications De L'expression Neuronale De Protéines De Signunclassified

PSD-95, une nouvelle protéine contrôlant les dyskinésies induites par la L-DOPA

Bastide

Bézard

2013

Med Sci (Paris)

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> La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte progressive de plusieurs populations neuronales, incluant notamment les neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta. Sur le plan clinique, cette maladie se traduit par trois symptômes moteurs majeurs : l'akinésie, la rigidité articulaire et les tremblements. L'objectif des traitements actuels est de pallier la déficience en dopamine, soit par l'utilisation d'agonistes dopaminergiques, soit par l'administration de Levodopa (L-Dopa ou L-3,4-dihydroxyphénylala-nine), un précurseur direct de la dopamine. Bien qu'efficace pendant quelques années, la L-Dopa induit systématique-ment des complications motrices se traduisant par des mouvements anormaux involontaires, appelés dyskinésies [1,2].Les dyskinésies induites par la L-Dopa dans le traitement de la maladie de Parkinson À l'heure actuelle, il n'existe pas de traitement efficace permettant de lutter contre les dyskinésies. Néanmoins, plusieurs stratégies sont utilisées afin de soulager les patients. Tout d'abord, afin de retarder le plus longtemps possible la prise de L-Dopa, des agonistes dopaminergiques peuvent être administrés au stade initial de la maladie, seuls ou en combinaison avec la L-Dopa. Il est également possible de stabiliser les taux de dopamine dans le cerveau en administrant des inhibiteurs des enzymes de dégradation de la dopamine, comme la catéchol-O-méthyl-transférase (tolcapone, entacapone) ou la monoamine oxydase B (sélégiline, rasagiline). En ce qui concerne les traitements pharmacologiques anti-dyskinétiques, seule l'amantadine est prescrite. Cependant, son utilisation reste limitée par son efficacité et des effets secondaires indési-rables. Une intervention neurochirurgicale est également possible. Son objectif est de permettre une stimulation céré-brale profonde, soit du noyau sous-thalamique, soit du globus pallidus interne. Cette approche permet, non seulement de diminuer les dyskinésies, mais éga-lement de réduire de moitié les doses de L-Dopa administrées aux patients.Modifications de l'expression neuronale de protéines de signalisation au cours des dyskinésies Au cours de ces dernières années, l'évo-lution des connaissances sur les dyskinésies a fait émerger de nouveaux concepts. La dégénérescence de la voie nigro-striée, caractéristique de la maladie de Parkinson, induit des dysfonctionnements dans la signalisation des récepteurs de la dopamine comme du glutamate. Sur le plan moléculaire, la distribution subcellulaire et les interactions fonctionnelles des récepteurs de la dopamine et du glutamate semblent jouer un rôle central dans la maladie de Parkinson, mais également dans le déve-loppement des dyskinésies. Ainsi, notre équipe a précédemment mis en évidence une augmentation du nombre des récep-teurs de la dopamine de type D1 à la membrane plasmique des neurones épi-neux du striatum (structure cible de la dopamine) lors des dyskinésies [3,4], alors qu'ils devraient être normalement internalisés après leur stimulation par la dopam...

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“…Ces données suggèrent que l'hypersensibilité des récepteurs D1 de la dopamine observée dans le striatum peut jouer un rôle dans la physiopathologie des dyskinésies. Cette hypersensibilisation peut s'expliquer par : (1) l'augmentation du nombre de récepteurs D1 à la membrane plasmique des neurones épineux de taille moyenne du striatum (structure cible de la dopamine) lors des dyskinésies [4,5], alors qu'ils devraient être internalisés après avoir été stimulés par leur ligand naturel, la dopamine, et (2) par la diminution de l'expression des composants de la machinerie de désen-sibilisation homologue [6]. La désen-sibilisation homologue est le processus d'internalisation qui survient en réponse à une stimulation (Figure 1).…”

Section: Dyskinésies Induites Par Le Traitement De La Maladie De Parkunclassified

GRK6, une nouvelle piste thérapeutique pour diminuer les dyskinésies induites par la L-dopa

Berthet

Bézard

2010

Med Sci (Paris)

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Altered D1 dopamine receptor trafficking in parkinsonian and dyskinetic non-human primates

Cited by 128 publications

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Dopamine-Deprived Striatal GABAergic Interneurons Burst and Generate Repetitive Gigantic IPSCs in Medium Spiny Neurons

Dopamine-Deprived Striatal GABAergic Interneurons Burst and Generate Repetitive Gigantic IPSCs in Medium Spiny Neurons

PSD-95, une nouvelle protéine contrôlant les dyskinésies induites par la L-DOPA

GRK6, une nouvelle piste thérapeutique pour diminuer les dyskinésies induites par la L-dopa

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