A roadmap for HLA-A, HLA-B, and HLA-C peptide binding specificities

Abstract

The high level of polymorphism in major histocompatibility complex (MHC) molecules leads to many allele-specific peptide binding repertoires that can generally be characterized by sequence motifs. Such motifs have previously been elucidated experimentally for several MHC molecules and shown to bind in specificity pockets in the antigen binding cleft. Here, a new and less restrictive description of the traditional antigen binding pockets is derived. These regions are referred to as peptide binding environments and are defined as those residues in a fixed neighborhood of the peptide residues in known crystal structure complexes. By examining the antigen binding environments from MHC molecules with known motifs, we made predictions as to likely motifs for other MHC molecules which share the same environments. The predictions are presented in the form of Tables and are pertinent to class I HLA-A, HLA-B, and HLA-C MHC sequences, and are shown to correlate well with experiments.

Synergistic Polymorphism at Two Positions Distal to the Ligand-Binding Site Makes KIR2DL2 a Stronger Receptor for HLA-C Than KIR2DL3

“…Whereas Cw*1503 gave strong inhibition of cytoxicity mediated by KIR2DL2, the binding of KIR2DL2-Fc to beads coated with Cw*1502 was weak. Such a difference is consistent with the single difference between the two allotypes being at position 73 (threonine in Cw*1502 and alanine in Cw*1503), which is proximal to the site of KIR-HLA interaction and influences peptide repertoire selection through direct contacts in the C pocket of HLA-C (32).…”

Seleção natural em genes HLA: uma investigação da localização molecular e temporal dos eventos de seleção

“…Para os alelos de classe I, a primeira classificação de códons ARS, baseada na estrutura cristalográfica do complexo MHC-peptídeo foi a de Bjorkman et al (1987). Anos mais tarde, Chelvanayagam (1996) propos uma classificação também baseada na estrutura da molécula, mas levando em conta, adicionalmente, a "vizinhança" dos resíduos que parecem ser os responsáveis pela apresentação dos peptídeos antigênicos. Como essa região determina a especificidade da molécula de MHC, supôs -se que a seleção positiva sobre os genes que codificam a molécula de MHC estaria direcionada para a porção do gene correspondente à ARS.…”

“…Na abordagem par-a-par, a definição de códons ARS utilizada foi aquela proposta por Chelvanayagam (1996). Na abordagem filogenética, a possibilidade de usar os modelos de seleção sobre códons motivou uma verificação de quais sítios da molécula HLA estão, de fato, sob seleção e qual o grau de sobreposição entre os códons com evidência de seleção positiva 41 e os códons ARS.…”

“…Buscamos especificamente comparar as classificações clássicas de códons ARS para HLA de classe I, baseadas nas estruturas cristalográficas de complexos MHC-peptídeo, presentes na literatura (Bjorkman et al, 1987;Chelvanayagam, 1996) Usamos os modelos de seleção sobre sítios: M0 (uma razão) -que assume a existência de apenas uma razão ω para todos os códons (é o modelo mais simples e foi usado apenas para conferir se as estimativas de parâmetros dos modelos mais complexos eram consistentes); M1 (neutro) , que assume a existência de duas categorias de sítios, sendo uma com ω 0 < 1 (sítios evoluindo sob seleção purificadora), estimado a partir dos dados, e a outra com ω 1 =1 (sítios evoluindo de modo neutro); M2 (seleção), que acrescenta uma categoria de sítios ao M1, onde ω 2 > 1; M7 (beta), um modelo nulo flexível, em que o valor de ω para um códon é um valor sorteado de uma distribuição β 42 , com 0 < ω < 1 e ; M8, que acrescenta uma categoria ao M7, em que ω S > 1, estimada a partir dos dados. Esses diferentes modelos são controlados pelo parâmetro "NSsites" do arquivo de controle do CODEML.…”

“…Chelvanayagam (1996), como fizemos nas análises par-a-par. 7.3 Alvos de seleção em HLA: alelos individuais ou linhagens alélicas?…”