A Possible Genotype-Phenotype Correlation in Ashkenazi-Jewish Individuals With Aicardi-Goutières Syndrome Associated With SAMHD1 Mutation

Abstract

Aicardi-Goutières syndrome is a genetic neurodegenerative disorder with clinical symptoms mimicking a congenital viral infection. Mutations in 6 genes are known to cause the disease: 3 prime repair exonuclease1, ribonucleases H2A, B, and C, SAM domain and HD domain 1, and most recently ADAR1. HD domain 1 mutations were previously reported in the Ashkenazi-Jewish community. We report an additional patient of Ashkenazi-Jewish descent and review the other 3 cases affected with Aicardi-Goutières syndrome due to SAM domain and HD domain 1 (SAMHD1) mutations described in Israel. We propose that there may be a phenotypic-genotypic correlation in accordance with the type of mutations inherited in the SAMHD1 genotype and suggest that Aicardi-Goutières syndrome may not be a rare disease in the Ashkenazi-Jewish population.

An Aicardi-Goutières syndrome associated with a quasi-Moyamoya by a biallelic mutation in SAMHD1

“…Mais aussi en fonction du type de mutation pour un même gène, des expressions cliniques distinctes existent. En effet, à propos de SAMHD1 qui nous intéresse plus particulièrement, de récentes séries illustrent des variations phénotypiques conséquentes 6,15 , certains porteurs présentant uniquement la vasculopathie cérébrale sans l'AGS par exemple 16 .…”

“…A propos de l'hérédité, la transmission autosomique récessive est la norme. La plupart des cas sont homozygotes -et donc souvent liés à la consanguinité au sein de populations à faible brassage génétique telles que les amish 16 ou les juifs ashkénazes 15 -ou plus rarement hétérozygotes composites pour un même gène. De très rares cas d'hétérozygotes suggérant la possibilité d'une transmission dominante ont été décrits 2,8 .…”

“…À noter aussi, une zone d'interaction avec Vpx, une protéine associée au virion de HIV-2 qui déclencherait la dégradation de SAMHD1 et offrirait une résistance virale à ce moyen de défense 21 . Aux niveaux histologique, cellulaire et moléculaire, sa déficience génétique serait la cause d'une atteinte ar térielle inflammatoire 6,15 , d'une translocation cytosolique avec une tendance à l'accumulation pathologique là où la protéine intègre montre une localisation strictement nucléaire 22 et de multiples délétions d'ADN mitochondrial lui ont été imputées 23 . Ainsi, SAMHD1 régulerait l'immunité innée et sa déficience conduirait à l'emballement de cette dernière.…”

SAMHD1 Mutations Are Also Responsible for Aicardi–Goutières in the Cree Population

“…3.4 The majority of these patients have a normal neonatal course with neurological symptoms presenting in the first year of life. SAMHD1 mutations have been found in Amish populations, 5 Maltese patients, 6 Ashkenazi Jews, 6 and patients of Northern European, North American, Asian, and Australian descent. 4 The phenotypic similarities between AGS and Cree encephalitis are well-described.…”