A functional transmembrane complex: The luteinizing hormone receptor with bound ligand and G protein

Abstract

The luteinizing hormone receptor (LHR) is one of eight members in a cluster of the rhodopsin family of the large G protein-coupled receptor (GPCR) superfamily that contains some 800-900 genes in the human genome. LHR, along with its paralogons, follicle stimulating hormone receptor (FSHR) and thyroid stimulating hormone receptor, form one of the three classes in this cluster; the two other classes contain the relaxin-binding GPCRs and orphan GPCRs. These GPCRs are characterized by a relatively large ectodomain (ECD) containing leucine-rich-repeats (LRRs); in the class of glycoprotein hormone receptors, the LRR region is capped by N-terminal and C-terminal cysteinerich regions. Binding of human chorionic gonadotropin (hCG) or luteinizing hormone to the LHR-ECD triggers a conformational change of the transmembrane region of the receptor facilitating binding and activation of Gs, followed by effector enzyme activation and subsequent intracellular signaling. Viewing LHR as a transmembrane anchoring protein that sequentially binds hCG and Gs to give the hCG-LHR-Gs complex, numerous interactions and conformational changes must be considered. There is, unfortunately, a paucity of structural data on LHR, but crystal structures exist for hCG, the homologous FSH-FSHR-ECD (N-terminal fragment) complex, rhodopsin (in the inactive state), an active form of Gαs (transducin), and the βγ heterodimer. Using a combined experimental (site-directed mutagenesis followed by characterization in transfected cells) and computational (homology modeling and molecular dynamics simulations) approach, good working models are being developed for the protein-protein interaction faces and, in some cases, the ensuing conformational changes induced by complex formation. hCG binding to the LHR-ECD appears to involve several LRRs; LHR activation can be described in terms of disrupting a network of H-bonds in the cytosolic halves of helices 1-3, 6, and 7; and binding of LHR to Gs involves, in large part, intracellular loop 2 binding, presumably to Gsα at its C-terminus. Major gaps exist in our understanding at the molecular level of the six-polypeptide chain complex, hCG-LHR-Gs, but considerable progress has been made in the past few years.

The New Pharmacological Approaches for the Regulation of Functional Activity of G Protein-Coupled Receptors

“…Unlike most of the other GPCRs, LH/ChG-R and TSHR have a large N-terminal extracellular domain (ectodomain), which forms orthosteric site for high-affinity binding of glycoprotein hormones [25,26]. Typically, high-affinity binding of ligand occurs in the orthosteric site located in transmembrane channel of receptor.…”

Thienopyrimidines - the new class of low molecular weight regulators of the female reproductive system

“…Практическое приме-нение ЛГ и ХГЧ ограничено необходимостью их парентерального введения, быстрым снижением чувствительности тканей-мишеней к ним, иммуно-генностью, высокой стоимостью. Одной из актуаль-ных задач современной эндокринологии является разработка новых регуляторов ЛГР, в том числе от-личающихся от ЛГ по механизму действия на ткани репродуктивной системы.ЛГР относится к семейству рецепторов серпан-тинного типа с семью трансмембранными домена-ми, пронизывающими плазматическую мембрану клетки [1][2][3]. Эти домены соединены между собой …”

“…ЛГР относится к семейству рецепторов серпан-тинного типа с семью трансмембранными домена-ми, пронизывающими плазматическую мембрану клетки [1][2][3]. Эти домены соединены между собой …”

Low-molecular regulators of polypeptide hormones receptors containing LGR-repeats

“…В настоящее время рассматриваются различные модели активации LGR-рецепторов гормонами [12]. Так для рецепторов гонадотропинов предлагаются две модели [13,14]. В соответствии с первой из них, в отсутствие гормона эктодомен образует комплекс с ВП-2, соединяющей ТМ4 и ТМ5, вследствие чего серпантинный домен находится в неактивном состоянии.…”

“…В соответствии с первой из них, в отсутствие гормона эктодомен образует комплекс с ВП-2, соединяющей ТМ4 и ТМ5, вследствие чего серпантинный домен находится в неактивном состоянии. После связывания рецептора с b-субъединицей гормона, ЛГ или ФСГ, ВП-2 высвобождается из комплекса с эктодоменом, что ведет к изменению конформации серпантинного домена и вызывает активацию им гетеротримерного G-белка [13,15,16]. В соответствии со второй моделью, в процессе связывания рецептора с b-субъединицей гонадотропина в самом эктодомене происходят конформационные изменения, вызывающие активацию взаимодействующего с ним серпантинного домена и стимуляцию активности сопряженных с ним G-белков [17].…”