A basis for human QT interval prolongation and arrhythmia risk in type 2 diabetes?

Hancox, Jules C.

doi:10.1113/ep086618

Cited by 4 publications

(4 citation statements)

References 7 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Regarding humans, a study in elderly type 2 diabetic patients ( Ashrafi et al, 2017 ) showed a reduction of the mRNAs encoding for hERG and Kir channels responsible for I Kr and I K1 , and an increase of the Na + /Ca 2+ exchanger (NCX) expression. Although channel protein levels and current recordings were not assessed and the study was performed in few, aged and poly-medicated patients, this is the first work that directly compares the expression of cardiac channels between diabetic and non-diabetic humans ( Hancox, 2017 ).…”

Section: Ion Channels and Currents In The Diabetic Myocardiummentioning

confidence: 99%

Electrical Features of the Diabetic Myocardium. Arrhythmic and Cardiovascular Safety Considerations in Diabetes

et al. 2021

View full text Add to dashboard Cite

Diabetes is a chronic metabolic disease characterized by hyperglycemia in the absence of treatment. Among the diabetes-associated complications, cardiovascular disease is the major cause of mortality and morbidity in diabetic patients. Diabetes causes a complex myocardial dysfunction, referred as diabetic cardiomyopathy, which even in the absence of other cardiac risk factors results in abnormal diastolic and systolic function. Besides mechanical abnormalities, altered electrical function is another major feature of the diabetic myocardium. Both type 1 and type 2 diabetic patients often show cardiac electrical remodeling, mainly a prolonged ventricular repolarization visible in the electrocardiogram as a lengthening of the QT interval duration. The underlying mechanisms at the cellular level involve alterations on the expression and activity of several cardiac ion channels and their associated regulatory proteins. Consequent changes in sodium, calcium and potassium currents collectively lead to a delay in repolarization that can increase the risk of developing life-threatening ventricular arrhythmias and sudden death. QT duration correlates strongly with the risk of developing torsade de pointes, a form of ventricular tachycardia that can degenerate into ventricular fibrillation. Therefore, QT prolongation is a qualitative marker of proarrhythmic risk, and analysis of ventricular repolarization is therefore required for the approval of new drugs. To that end, the Thorough QT/QTc analysis evaluates QT interval prolongation to assess potential proarrhythmic effects. In addition, since diabetic patients have a higher risk to die from cardiovascular causes than individuals without diabetes, cardiovascular safety of the new antidiabetic drugs must be carefully evaluated in type 2 diabetic patients. These cardiovascular outcome trials reveal that some glucose-lowering drugs actually reduce cardiovascular risk. The mechanism of cardioprotection might involve a reduction of the risk of developing arrhythmia.

show abstract

Section: Ion Channels and Currents In The Diabetic Myocardiummentioning

confidence: 99%

Electrical Features of the Diabetic Myocardium. Arrhythmic and Cardiovascular Safety Considerations in Diabetes

et al. 2021

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“… Ashrafi et al (2017) found that, compared with controls, human patients with T2DM had downregulated left ventricular hERG gene expression that resulted in left ventricular hypertrophy, possible myocardial fibrosis, and QT interval prolongation. Modeling of the altered current densities in diabetic patients revealed a prolonged AP ( Hancox, 2017 ).…”

Section: Theoretical Reasons For the Lack Of Concordance Observed Bet...mentioning

confidence: 99%

The Challenges of Predicting Drug-Induced QTc Prolongation in Humans

Valentin

Hoffmann²,

Ortemann‐Renon

et al. 2022

Toxicological Sciences

View full text Add to dashboard Cite

The content of this manuscript derives from a Health and Environmental Sciences Institute (HESI) consortium with a focus to improve cardiac safety during drug development. A detailed literature review was conducted to evaluate the concordance between non-clinical repolarization assays and the clinical thorough QT (TQT) study (Vargas et al., 2015). FDA and HESI developed a joint database of non-clinical and clinical data, and a retrospective analysis of 150 anonymized drug candidates was reviewed to compare performance of three standard non-clinical assays with clinical TQT study findings as well as investigate mechanism(s) potentially responsible for apparent discrepancies identified. The non-clinical assays were functional (IKr) current block (hERG), action potential duration (APD), and QTc interval in animals (in vivo QTc). While these non-clinical assays demonstrated good specificity for predicting negative clinical QT prolongation, they had relatively poor sensitivity for predicting positive clinical QT prolongation (Park et al., 2018). After review, 28 discordant TQT-positive drugs were identified. This manuscript provides an overview of direct and indirect mechanisms responsible for QT prolongation and theoretical reasons for lack of concordance between clinical TQT studies and non-clinical assays. We examine six specific and discordant TQT-positive drugs as case examples. These were derived from the unique HESI/FDA database. We would like to emphasize some reasons for discordant data including, insufficient or inadequate non-clinical data, effects of the drug on other cardiac ion channels, and indirect and/or non-electrophysiological effects of drugs, including altered heart rate. We also outline best practices that were developed based upon our evaluation.

show abstract

“…Σε νέο έντυπο κατάγραφονταν τα ακόλουθα: αν ο ασθενής είναι εν ζωή ή αν απεβίωσε και μάλιστα η αιτία θανάτου του, αν αντιμετώπισε άλλα επεισόδια σοβαρής ή μη υπογλυκαιμίας και ο τρόπος αντιμετώπισής τους, όπως και πιθανές άλλες επισκέψεις, νοσηλείες στο νοσοκομείο με καταγραφή της αιτίας της νοσηλείας και της έκβασής της. [191][192][193] [190,194].…”

Section: τηλεφωνική επικοινωνίαunclassified

“…Επιπρόσθετα, στην παρούσα μελέτη, τα ηλεκτροκαρδιογραφικά ευρήματα των ασθενών με υπογλυκαιμία συγκρίθηκαν με αυτά ομάδας μαρτύρων, η οποία αποτελείτο από ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη εξομοιωμένους ως προς την ηλικία, το φύλο και τη διάρκεια νόσησης που προέρχονταν από το τακτικό εξωτερικό διαβητολογικό ιατρείο των νοσοκομείων που συμμετείχαν στη μελέτη κατά τη διάρκεια τακτικής επίσκεψης ρουτίνας χωρίς συμπτώματα ή σημεία υπογλυκαιμίας. Εφόσον ο ίδιος ο σακχαρώδης διαβήτης συνιστά αρρυθμιογόνο κατάσταση, συχνά σχετιζόμενος με επιμήκυνση του QTc και άλλα αρρυθμιογόνα συμβάματα[190], η συμμετοχή διαβητικών ασθενών χωρίς υπογλυκαιμία ως μάρτυρες μας επέτρεψε να αξιολογήσουμε περαιτέρω αυτό το συγχυτικό παράγοντα.Τέλος, ο αποκλεισμός των ασθενών με υπογλυκαιμία και ταυτόχρονη υποκαλιαιμία, η οποία πιθανώς να δρα ως ένας ακόμη συγχυτικός παράγοντας, ενίσχυσε παραιτέρω την αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ σοβαρής υπογλυκαιμίας και επιμήκυνσης του διαστήματος QTc. Προς αυτή την κατεύθυνση, η στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των χαμηλών επιπέδων γλυκόζης και της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc που παρατηρήθηκε στην παρούσα ανάλυση, εκμηδενίζει την όποια αμφιβολία επί της αιτιολογικής σχέσης της υπογλυκαιμίας με την επιμήκυνση του QTc.…”

unclassified

Η Συσχέτιση Της Υπογλυκαιμίας Με Ηλεκτροκαρδιογραφικές Διαταραχές Σε Ασθενείς Με Σακχαρώδη Διαβήτη

Μυλωνά¹

View full text Add to dashboard Cite

Η σοβαρή ιατρογενής υπογλυκαιμία χρήζουσα ιατρικής βοήθειας σχετίζεται με ταυτόχρονη παράταση του διαστήματος QTc. Εισαγωγή και σκοπός: Η υπογλυκαιμία προκαλεί προ-αρρυθμικές αλλαγές, κυρίως μέσω της παράτασης του QT, δύναται να οδηγήσει σε αιφνίδιο θάνατο. Στην παρούσα, διερευνούμε τη σχέση μεταξύ σοβαρών υπογλυκαιμικών συμβάντων που χρήζουν ιατρικής βοήθειας και του διαστήματος QTc σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη.Υλικό και μέθοδοι: Εννέα ελληνικές κλινικές συμμετείχαν σε μια προοπτική μελέτη της ιατρογενούς υπογλυκαιμίας στα Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών (ΤΕΠ). Σύμφωνα με το πρωτόκολλό μας, ένα ΗΚΓ 12 απαγωγών ελήφθη ταυτόχρονα ή αμέσως μετά τη διαχείριση της υπογλυκαιμίας. Τα ΗΚΓ των ασθενών συγκρίθηκαν με μια αντίστοιχη ομάδα ελέγχου κατά την ίδια χρονική περίοδο. Τα διαστήματα QT και RR μετρήθηκαν τυφλά από δύο καρδιολόγους. Το QTc υπολογίστηκε σύμφωνα με τον τύπο Bazett. Αποκλείστηκαν ασθενείς υπό φαρμακευτική αγωγή που δύναται να επηρεάζοει το QTc, όπως και εκείνοι με υποκαλιαιμία. Αποτελέσματα: Αναλύθηκαν 154 ΗΚΓ από ασθενείς με υπογλυκαιμία και συγκρίθηκαν με 95 μάρτυρες ομογενοποιημένους ως προς το φύλο και την ηλικία. Το μέσο διάστημα QTc σε ασθενείς με υπογλυκαιμία ήταν 441,9 (48,2) msec έναντι 401,0 (29,6) msec στην ομάδα ελέγχου, μια διαφορά υψηλής στατιστικής σημασίας (p <0,001). Ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών με υπογλυκαιμία είχε ένα ασυνήθιστα παρατεταμένο QTc (≥440msec) σε σύγκριση με τους μάρτυρες (49,4% έναντι 11,6%, p <0,001). Μεταξύ των ασθενών με υπογλυκαιμία, υπήρχε στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ του μήκους του διαστήματος QTc και της γλυκόζης στο πλάσμα κατά την παρουσίαση (r: -0,183, p = 0,02). Η ποιοτική αξιολόγηση των ΗΚΓ δεν αποκάλυψε σημαντικές ταχυαρρυθμικές διαταραχές σε ασθενείς ή σε μάρτυρες. Υπήρχε ένας ασθενής με υπογλυκαιμία ,που παρουσίαζε κολποκοιλιακό αποκλεισμό τρίτου βαθμού, καθώς και 16 ΗΚΓ από ασθενείς με υπογλυκαιμία με τουλάχιστον μία έκτακτη κοιλιακή συστολή έναντι μόνο δύο στους μάρτυρες. Συμπέρασμα: Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, η σοβαρή ιατρογενής υπογλυκαιμία που χρήζει ιατρικής βοήθειας σχετίζεται τόσο στατιστικά όσο και κλινικά με σημαντική παράταση του διαστήματος QTc.

show abstract

A basis for human QT interval prolongation and arrhythmia risk in type 2 diabetes?

Cited by 4 publications

References 7 publications

Electrical Features of the Diabetic Myocardium. Arrhythmic and Cardiovascular Safety Considerations in Diabetes

Electrical Features of the Diabetic Myocardium. Arrhythmic and Cardiovascular Safety Considerations in Diabetes

The Challenges of Predicting Drug-Induced QTc Prolongation in Humans

Η Συσχέτιση Της Υπογλυκαιμίας Με Ηλεκτροκαρδιογραφικές Διαταραχές Σε Ασθενείς Με Σακχαρώδη Διαβήτη

Contact Info

Product

Resources

About