Polymorphisms of the low-density lipoprotein receptor gene in Brazilian individuals with heterozygous familial hypercholesterolemia

Abstract

Familial hypercholesterolemia (FH) is a metabolic disorder inherited as an autosomal dominant trait characterized by an increased plasma low-density lipoprotein (LDL) level. The disease is caused by several different mutations in the LDL receptor gene. Although early identification of individuals carrying the defective gene could be useful in reducing the risk of atherosclerosis and myocardial infarction, the techniques available for determining the number of the functional LDL receptor molecules are difficult to carry out and expensive. Polymorphisms associated with this gene may be used for unequivocal diagnosis of FH in several populations. The aim of our study was to evaluate the genotype distribution and relative allele frequencies of three polymorphisms of the LDL receptor gene, HincII 1773 (exon 12), AvaII (exon 13) and PvuII (intron 15), in 50 unrelated Brazilian individuals with a diagnosis of heterozygous FH and in 130 normolipidemic controls. Genomic DNA was extracted from blood leukocytes by a modified salting-out method. The polymorphisms were detected by PCR-RFLP. The FH subjects showed a higher frequency of A+A+ (AvaII), H+H+ (HincII 1773 ) and P1P1 (PvuII) homozygous genotypes when compared to the control group (P<0.05). In addition, FH probands presented a high frequency of A+ (0.58), H+ (0.61) and P1 (0.78) alleles when compared to normolipidemic individuals (0.45, 0.45 and 0.64, respectively). The strong association observed between these alleles and FH suggests that AvaII, HincII 1773 and PvuII polymorphisms could be useful to monitor the inheritance of FH in Brazilian families. Familial hypercholesterolemia (FH) is a common autosomal dominant disease with an estimated world prevalence of 0.2% (1). It is caused by defects in the gene coding for the low-density lipoprotein receptor (LDLR) preventing normal clearance of plasma LDL. The disease is clinically characterized by elevated LDL-cholesterol (LDL-C) levels in blood, tendon xanthomas, and premature coronary heart disease (1). However, these symptoms are not always present, especially in children, and hence do not allow an unequivocal diagnosis. As an appropriate diet and drug treatment of FH patients can reduce their risk of future coronary heart disease, it would be advantageous to identify the affected subjects before the onset of clinical symptoms. Thus, molecular characterization of the LDLR gene appears to be a useful tool for diagnosis. It has been demonstrated that the disease is caused by several different mutations in the LDLR gene (2-5). Although the early identification of individuals carrying the defective gene could be useful in reducing the risk of atherosclerosis and myocardial infarction, the available techniques for determining the number of the functional LDLR molecules are difficult and expensive. However, several authors have shown that polymorphisms associated with this gene may be used to monitor the inheritance of the defective allele in FH families (6)(7)(8).In the present study, we report the genotype di...

Polimorfismos genéticos associados ao metabolismo lipídico envolvidos na fisiopatologia do acidente vascular encefálico isquêmico

“…No entanto, para o polimorfismo HincII não foi demonstrada diferença significativa entre pacientes e controles. Salazar et al (2000a) avaliaram os polimorfismos AvaII (exon 13), HincII (exon 12) e PvuII (intron 15 do gene LDLR) em 50 indivíduos brasileiros diagnosticados com HF e 130 indivíduos normolipêmicos. Os indivíduos com HF mostraram maior frequência dos genótipos homozigotos A+A+ (AvaII), H+H+ (HincII) e P-P-(PvuII) quando comparados ao grupo controle (p<0,05).…”

“…O gene LDLR desempenha um papel importante na remoção das partículas de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) do sangue, regulando a homeostase do colesterol (BROWN;GOLDSTEIN, 1986). Considerando o papel crucial do LDLR na homeostase do colesterol, alterações em seu gene têm contribuído para a variação dos níveis plasmáticos do colesterol na população em geral (SALAZAR et al, 1999(SALAZAR et al, , 2000a.…”

Alterações genéticas e colesterolemia: recentes estudos brasileiros

“…Os mesmos autores 45 também demonstraram freqüên-cia mais elevada dos genótipos A+A+, H+H+ e P 1 P 1 em 50 indivíduos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (40 mulheres, 10 homens, de 50 ± 8,3 anos) em relação a 130 normolipidêmicos (85 mulheres, 45 homens, de 54,1 ± 8,8 anos): 34% x 16% para A+A+, 35% x 18% para H+H+ e 64% x 38% para P 1 P 1 .…”

“…O polimorfismo Msp I (exon 15) do gene RLDL também foi estudado em nosso meio. O genótipo M-M-foi mais freqüente nos hipercolesterolêmicos familiares em relação aos controles 46,47 . b) Mutações -Atualmente, mais de 900 mutações fo- A expressão clínica das mutações no gene RLDL é variável e pode ser atribuída a: 1) diferentes efeitos das mutações sobre a afinidade de ligação do RLDL pelas partículas contendo apo B-100 ou apo E; 2) efeito funcional da mutação; 3) presença de um outro gene herdado também de forma autossômica dominante, que suprime os efeitos das mutações do gene RLDL sobre os níveis de LDL-c; 4) presença de polimorfismos genéticos [49][50][51][52] A identificação e caracterização do gene RLDL em pacientes com diagnóstico clínico e laboratorial de hipercolesterolemia familiar e que não apresentavam nenhum grau de parentesco nem mutação para o gene da apo B (R3500Q e R3531C) foi iniciada, em nosso meio, por Salazar e cols 55 .…”

“…Dentre os últimos, destacam-se as mutações (modificações estruturais na seqüên-cia do DNA -ácido desoxirribonucléico -que envolvem alterações em um único ou múltiplos nucleotídeos) e polimorfismos (mutações freqüentes nas quais o alelo mutado se apresenta com freqüência superior a 1%) que podem alterar a estrutura e função de proteínas envolvidas na síntese, homeostase e no metabolismo do colesterol, como as apolipoproteínas, receptores e enzimas. Entre as mutações e polimorfismos relacionados à elevação da colesterolemia, citam-se os que ocorrem nos genes da apolipoproteína B (APOB), da apolipoproteína E (APOE), da enzima conversora da angiotensina I (ECA) e, principalmente, dos genes do receptor de LDL (RLDL) e da HMG-CoA redutase [7][8][9][10][11][12] . Publicações sobre esses aspectos são ainda mais escassas no Brasil.…”