Agentes antineoplásicos biorredutíveis: uma nova alternativa para o tratamento de tumores sólidos

Abstract

Recebido em 17/8/01; aceito em 27/2/02 BIOREDUCTIVE ANTINEOPLASTIC AGENTS: A NEW APPROACH TO THE TREATMENT OF SOLID TUMORS. A problem often encountered in cancer therapy is the presence of tumor cell subpopulation that are resistant to treatment. Solid tumors frequently contain hypoxic cells that are resistant to killing by ionizing radiation and also by many chemotherapeutic agents. However, these hypoxic cells can be exploited for therapy by non-toxic hypoxic-activated prodrugs. Bioreductive drugs require metabolic reduction to generate cytotoxic metabolites. This process is facilitated by appropriate reductases and the lower oxygen conditions present in solid tumors. The unique presence of hypoxic cells in human tumors provides an important target for selective cancer therapy.Keywords: solid tumor; hypoxic cells; bioreductive prodrugs. INTRODUÇÃOO câncer é basicamente uma doença de células, caracterizada por um desvio dos mecanismos de controle que dirigem a proliferação e a diferenciação celulares. As células que sofreram transformação neoplásica proliferam excessivamente e formam tumores locais que podem comprimir ou invadir estruturas normais adjacentes 1 . Progressos importantes na quimioterapia foram registrados na área da biologia molecular e celular, o que facilitou, juntamente com o maior entendimento do mecanismo de ação de muitas substâncias, a aplicação mais racional dos quimioterápicos e o planejamento de novos fármacos. Muitas das substâncias citotóxicas mais potentes atuam em fases específicas do ciclo celular e, conseqüentemente, só exercem a sua atividade contra células que se encontram em processos de divisão 2 . Sendo assim, as neoplasias malignas humanas que, atualmente, são mais suscetíveis ao tratamento quimioterápico e, freqüentemente, curadas, são aquelas que possuem alta porcentagem de células em processo de divisão. Os tumores sólidos, que apresentam divisão celular relativamente lenta, tais como os carcinomas de pulmão, cólon e mama, constituem mais de 90% de todos os tipos de câncer do homem. Estes tipos de neoplasias, em geral, respondem pouco aos agentes quimioterápicos existentes e o tratamento curativo, utilizando qualquer umas das modalidades terapêu-ticas (cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia e fototerapia dinâmica) ou mesmo a combinação das diversas modalidades, é extremamente difícil 3 . Além disso, uma outra limitação da quimioterapia é que a maioria dos fármacos antineoplásicos é altamente tóxica para o paciente e deve ser administrada com extremo cuidado 2,4 . CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES SÓLIDOSAo contrário da percepção popular, a estrutura de um tumor não consiste, simplesmente, em um aglomerado de células em constante proliferação. As células neoplásicas freqüentemente ocupam menos da metade do volume total do tumor. Os vasos sangüíneos que se entrelaçam dentro da massa tumoral preenchem 1 a 10% do volume do tumor. O espaço restante é preenchido por matriz rica em colágeno o interstício que envolve as células neoplásicas e pode separá-las da vascularizaçã...

Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA: uma introdução

“…Todavia, nos demais casos, a neoplasia caracteriza-se pelo desenvolvimento precoce de micrometástases, indicando a necessidade de uma abordagem sistêmica, que pode ser efetuada, em cerca de 60-70% dos casos 3 com a quimioterapia, que será abordada mais detalhadamente neste trabalho. Cabe ressaltar, que não se abordará neste texto os agentes antineoplásicos biorredutíveis, geralmente usados para tratamento de tumores sólidos, que foram tratados em revisão recentemente publicada 8 . O objetivo primário da quimioterapia é destruir as células neoplá-sicas, preservando as normais.…”

“…Entretanto, a maioria dos agentes quimioterápicos atua de forma não-específica, lesando tanto células malignas quanto normais 5,7 , particularmente as células de rápido crescimento, como as gastrointestinais, capilares e as do sistema imunológico. Isto explica a maior parte dos efeitos colaterais da quimioterapia: náuseas, perda de cabelo e susceptibilidade maior às infecções 6,8 . Porém, o corpo recupera-se destes inconvenientes após o tratamento, e o uso clínico desses fármacos exige que os benefícios sejam confrontados com a toxicidade, na procura de um índice terapêutico favorável 4,5,7 .…”

“…Por exemplo, hormônios sexuais são utilizados no tratamento do câncer das glândulas mamárias e próstata. Os hormônios sexuais estão relacionados com a estimulação, controle da proliferação e função destes tecidos; de fato, o câncer pode ser inibido ou estimulado por alterações apropriadas no equilíbrio hormonal 8 . Os produtos naturais ciclo-celular específicos são outro tipo de agente antineoplásico importante e eficiente, e que se refere a muitos fármacos usados na terapia clínica do câncer e que originalmente não são compostos sintéticos.…”

“…Os produtos naturais ciclo-celular específicos são outro tipo de agente antineoplásico importante e eficiente, e que se refere a muitos fármacos usados na terapia clínica do câncer e que originalmente não são compostos sintéticos. Dentre alguns produtos naturais citotóxicos, usados clinicamente no tratamento de neoplasias, têm-se os alcalóides vegetais (produtos naturais nitrogenados derivados biossinteticamente de aminioácidos) como: i) alcalóides da vinca (vimblastina e vincristina) 8 (Figura 6) -ação pela inibição do fuso mitótico, ligando-se às proteínas microtubulares e, conseqüentemente, interrompendo a divisão celular na metáfase 8 ; ii) taxol (Figura 6), éster alcalóide derivado do teixo ocidental (Taxus brevifolia) e do teixo europeu (Taxus baccata), (conhecido comercialmente como Paclitaxel ® ) 8 -ação também pela inibição do fuso mitótico, dimerização da tubulina e estabilização dos túbulos, protegendo-os da despolimerização, o que estabiliza resulta no bloqueio da multiplicação celular, o que resulta na perda da viabilidade celular 8 ; iii) podofilotoxinas (ou epipodofilotoxinas) [7][8][9] , tendo-se como exemplos principais a etoposida (VP-16) e teniposida (VM-26), Figura 6, derivados semi-sintéticos da podofilotoxina, extraída da raiz do podofilo (Podophyllum peltatum) 7-9 -ação pelo bloqueio das células nas fases S e G 2 e inibição da enzima topoisomerase II, o que promove lesão no DNA. Pode-se citar também o uso da enzima asparaginase (Lasparagina amino hidrolase, Elspar), particularmente em tratamento de leucemia aguda infantil [6][7][8][9] , isolada de várias bactérias, que atua pela diminuição catabólica de asparagina sérica, assim como dos níveis sangüíneos de glutamina.…”

“…Macromoléculas, como as histonas, servem como base para que o DNA possa estar superenovelado. Assim, em uma classificação mais pormenorizada e ampla de agentes antineoplásicos que interagem com o DNA deve-se apresentá-los de maneira fiel às diferenças nos mecanismos de ação, delineados a seguir 8 .…”