Síntese e atividade antibacteriana de imidas cíclicas: 3,4-dicloromaleimidas e 3-cloro-4-substituída-maleimidas

Abstract

ARTIGO INTRODUÇÃOA química medicinal tem evoluído significativamente nos últimos anos, sendo uma área de extrema importância quando se procura desenvolver novos fármacos. Neste contexto, vale ressaltar que a síntese orgânica é a principal fonte de medicamentos, correspondendo a cerca de 75 % do total de fármacos disponíveis no mercado farmacêutico [1][2][3][4] . São muitas as classes de compostos orgânicos que se inserem nesta categoria, incluindo as imidas cíclicas 5,6 . As imidas cíclicas contém o grupo -CO-N(R)-CO-, sendo R um hidrogênio, grupo alquila ou arila. Possuem diferentes propriedades farmacológicas, tais como sedativas, hipnóticas, anticonvulsivantes, hipotensivas, diuréticas, carcinostáticas e antimitóticas, além de outras importantes atividades biológicas, principalmente como bactericidas, fungicidas e inseticidas [5][6][7][8] . O interesse no estudo de novas imidas cíclicas vem crescendo muito nos últimos anos, devido, principalmente às variadas e importantes atividades biológicas que estes compostos tem apresentado. Tal fato pode ser verificado através de estudos recentemente descritos na literatura 9-13 . Em estudos anteriores realizados em nossos laboratórios, foram sintetizadas várias imidas cíclicas, análogas ao alcalóide natural filantimida ( fig.1) imídico é o principal fator estrutural relacionado com a atividade 15-17 , procurou-se no presente estudo a síntese de novas imidas cíclicas. Desta forma, foi sintetizada uma série de 3,4-dicloro-N-arilmaleimidas. Posteriormente, através da introdução de diferentes nucleófilos na posição 4 do anel imídico, pela substituição de um átomo de cloro, com a preservação da dupla ligação no anel imídico, vários derivados 3-cloro-4-substituída-maleimidas foram preparados. Todos os compostos sintetizados foram testados contra Staphylococcus aureus e Escherichia coli, pelo método de difusão radial em agar. RESULTADOS E DISCUSSÃOOs estudos envolvendo imidas cíclicas tem avançado significativamente nos últimos anos, não só devido às suas importantes ações biológicas, mas também devido ao uso destas substâncias em reações de Diels-Alder 23,24 e fotoreações 25 . Em diversas investigações realizadas com estas substâncias em nossos laboratórios, ficou evidenciado que a dupla ligação no anel imídico representa um fator estrutural muito importante para a atividade biológica, possivelmente devido à adição de grupos sulfidril da enzima do sistema vital do microorganismo à esta dupla ligação [15][16][17][18]26 . Esta constatação experimental levou-nos a obter diferentes compostos, com a preservação da dupla ligação no anel imídico, conforme mostram os esquemas 1 e 2. Para a síntese de 3,4-dicloro-N-aril e N-alquilarilmaleimidas, reagiu-se anidrido-dicloromaleico com quantidades equimolares das aminas apropriadas, usando ácido acético como solvente sob refluxo. As reações são mostradas no esquema 1.Por outro lado, as reações de dicloromaleimidas com aminas secundárias como piperidina e morfolina, ou fenóxidos, ocorrem com a substituição de um átomo de cloro, conforme ...

Evaluation of new antimicrobial agents on Bacillus spp. strains: docking affinity and in vitro inhibition of glutamate-racemase

“…The spectroscopic data was in accordance with reports in the literature 11,16 . The new imide compound, l-GM, was synthesized according to previous reports on the synthesis of arylimides 5,17,18 , with some modifications in order to obtain the compound in a single step. Consequently, a new methodology was established in our laboratory (Scheme 2) for the synthesis of the derivative of glutamic acid with maleic anhydride.…”

Integração das técnicas de triagem virtual e triagem biológica automatizada em alta escala: oportunidades e desafios em P&D de fármacos

“…Já o desenvolvimento de bases de dados dirigidas, seja para um dado alvo molecular ou determinada classe de proteínas, envolve a seleção de coleções de compostos com base em estruturas moleculares ou propriedades físico-químicas privilegiadas, relacionadas às de ligantes com propriedades conhecidas. 30 Nestes casos, as bases geradas com o auxílio da informação desses ligantes possuem maior chance de sucesso na identificação de novos compostos bioativos. 31 Em todos os casos, fica evidente o papel crucial da seleção criteriosa do conjunto de compostos a ser avaliado por triagens virtuais ou experimentais.…”

Virtual Screening and Its Integration with Modern Drug Design Technologies

“…QSAR techniques generate descriptors based on molecular structures and uses computational algorithms to relate the key descriptors to the dependent property value of interest [80][81][82][83][84][85]. Medicinal chemistry studies aimed at elucidating fundamental aspects of the relationships between structural or property descriptors and biological activity are important in the understanding of the activity of interest and may enable the prediction of the biological property for new compounds [86][87][88][89][90]. QSAR has a long history in the drug discovery field, and reached a tremendous impact in the optimization of promising leads that act on specific targets.…”