Nowadays, the incidence of cerebrovascular disease is steadily increasing. Disorders of cerebral circulation contribute to the increase in the degree of mortality, disability, and incapacitation of the population. An extensive arsenal of drugs with cerebroprotective effects does not satisfy clinical specialists. In this connection, there is an obvious need for new compounds exhibiting cerebroprotropic properties, as well as those able of improving the prognosis of the course of ischemic genesis pathologies.The aimof the article is to study the dose-dependent cerebrotropic effect of a pyrimidine derivative under PIR-9 code against the background of experimental cerebral ischemia in rats.Materials and methods. The experiment was conducted on 140 male Wistar rats (m=170–190 g) divided into 7 equal groups. Pyrimidine derivative PIR – 9 (25, 50 and 100 mg/kg), Vinpocetine (3.2 mg/kg) and Cinnarizine (5.6 mg/kg) suspension of purified water and Tween-80 were used as the studied substances. Experimental cerebral ischemia was reproduced by irreversible occlusion of common carotid arteries (chloral hydrate anesthesia – 350 mg/kg). Experimental substances, reference preparations and purified water were administered prophylactically within 10 days before surgery. One day later the survival, neurological deficiency, behavioral activity, changes in cognitive-mnestic functions, as well as some indicators of brain energy exchange were evaluated.Results.In an experimental study of the cerebrotropic effect of the substance under PIR-9 code (pyrimidine-4-(1H)-one derivative) in various dosages against the background of irreversible occlusion of the common carotid arteries, a decrease in neurological, behavioral, mnestic and cognitive defects has been established. Hereby, the best effect was observed against the background of the administration of the compound PIR-9 at the dose of 50 mg kg. In addition, the prophylactic administration of the test substance PIR-9 (50 mg/kg) has shown the improvement of the energy metabolism in the postischemic period.Conclusion. In the course of the study it was established that the substance under the laboratory code PIR-9 exhibited the most pronounced cerebroprotective effect at the dose of 50 mg/ kg, which was not inferior in its strength to the reference drug Cinnarizine and exceeding Vinpocetine.
Частота возникновения нарушений церебральной гемодинамики остается одной из наиболее актуальных проблем в современном мире. Нарушения кровоснабжения головного мозга приводят к высокой инвалидизации населения, нарушению трудоспособности, а также к летальным исходам. Существует обширная группа препаратов, способствующих лечению и предотвращению цереброваскулярных нарушений, однако, они не в полной мере удовлетворяют требованиям практикующих специалистов. В связи с этим перед экспериментальной фармакологией становится задача целенаправленного поиска и изучения новых веществ, обладающих противоишемической активностью. Целью данной работы является изучение церебропротекторной активности новых производных пиримидин-4-(1H)-она PIR-9 и PIR-10 при необратимой окклюзии общих сонных артерий. Материалы и методы. Исследование проведено на 120 крысахсамцах линии Wistar, массой 200-220 г, разделенных на 6 равных групп. Исследуемые вещества PIR-9 и PIR-10 (50 мг/кг), винпоцетин (3,2 мг/кг), циннаризин (5,6 мг/кг), взвесь воды очищенной с твином-80 вводили внутрибрюшинно в течение 10-ти дней, а также за час до операции. Глобальную ишемию головного мозга моделировали под хлоралгидратным наркозом (350 мг/кг) перевязкой общих сонных артерий. Через 24 часа после моделирования ишемии оценивали выживаемость, поведенческую активность, когнитивные и мнестические функции, а также некоторые нарушения метаболизма. Результаты и обсуждение. При экспериментальном исследовании церебротекторного действия соединений PIR-9 и PIR-10 (производные пиримидин-4-(1H)-она) установлено уменьшение неврологических, локомоторных, ориентировочно-исследовательских, когнитивных, мнестических нарушений на фоне перевязки общих сонных артерий. Кроме того, после профилактического приема исследуемых веществ PIR-9 и PIR-10 наблюдалось улучшение процессов энергетического обмена в постишемическом периоде. Заключение. По церебропротекторной активности экспериментальные вещества (PIR-9 и PIR-10) превосходили препарат сравнения винпоцетин и были сопоставимы с циннаризином, что, в свою очередь, доказывает целесообразность дальнейшего изучения производных пиримидин-4(1H)-она в качестве потенциальных противоишемических средств. Ключевые слова: производные пиримидин-4-(1H)-она, церебральная ишемия, глобальная ишемия головного мозга, когнитивные нарушения, неврологический дефицит
Фокальную ишемию головного мозга крыс воспроизводили окклюзией левой средней мозговой артерии. Первая группа животных — ложнооперированные особи, вторая — крысы негативного контроля. Животным третьей группы вводили препарат сравнения кавинтон, четвертой — исследуемое производное пиримидина PIR-9. Все изучаемые вещества вводили внутрибрюшинно сразу после операции и на протяжении 3 сут. Субстанция PIR-9 в равной степени с кавинтоном способствовала восстановлению ЭЭГ-потенциала, что проявлялось снижением средней амплитуды Δ- и θ-ритмов в лобной и теменной долях левого полушария (отведения FP1-A1 и C3-A1) и повышением α- и высокочастотных β-ритмов относительно нелеченых животных. Кроме того, субстанция PIR-9 уменьшала степень некротизации мозговой ткани в сравнении с особями, не подверженными фармакотерапии, и относительно группы крыс, получавших кавинтон. Таким образом, можно предполагать, что соединение PIR-9, влияя на изменения ЭЭГ и уменьшая степень некротизации мозга, способно оказывать церебропротекторный эффект при ишемии головного мозга.
Нарушения антитромботической функции эндотелия сосудов вызывали моделированием окклюзии левой средней мозговой артерии у крыс-самцов линии Вистар. Первая группа — ложнооперированные особи, вторая — крысы негативного контроля. Животным третьей группе вводили препарат сравнения сулодексид (30 ЛЕ, единицы высвобождения липопротеинлипазы), четвертой — исследуемое соединение PIR-10 (50 мг/кг). Все изучаемые вещества вводили внутрибрюшинно сразу после операции и ежедневно однократно в течение 3 сут. Соединение PIR-10 в равной степени, в сравнении с сулодексидом, способствовало уменьшению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (степень на 53,63 % (p < 0,05), скорость на 62,94 % (p < 0,05)). Кроме того, данное соединение препятствовало гиперкоагуляционному сдвигу по параметрам: активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, тромбиновое время — на 117,62 % (p < 0,05), 57,55 % (p < 0,05), 92,06 % (p < 0,05), соответственно, и вызывало уменьшение концентрации фибриногена в плазме крови на 42,39 % (p < 0,05) в сравнении с животными, не получавшими фармакологические вещества, соединение PIR-10 предотвращало нарушения антитромботической функции эндотелия в условиях церебральной ишемии крыс, не уступая препарату сравнения сулодексиду.
Исследовано антиапоптотическое действие нового производного пиримидина под шифром PIR-4 в условиях экспериментальной фокальной церебральной ишемии у крыс линии Вистар, разделенных на 5 групп (n = 10). В первую группу включены ложнооперированные особи, вторая группа — крысы негативного контроля, получавшие взвесь очищенной воды и твина-80. Третья и четвертая группы представлены животными, получавшими препараты сравнения кавинтон (3,2 мг/кг) и глиатилин (60 мг/кг), соответственно. Пятой группе крыс вводили соединение PIR-4. Все соединения вводили сразу после моделирования ишемии и в течение 3 сут ежедневно. Модель фокальной ишемии мозга — окклюзия левой средней мозговой артерии (наркоз — хлоралгидрат, 350 мг/кг). В ходе проведенного исследования установлено, что на фоне моделируемой патологии возрастает концентрация фактора некроза опухоли (TNF-α), фактора, индуцирующего апоптоз (AIF), p53-зависимого модулятора апоптоза (PUMA), снижается уровень Jun-N-концевой киназы (JNK). Препараты сравнения кавинтон и глиатилин корректировали возникшие изменения, препятствуя развитию внешнего и внутреннего путей апоптоза. На фоне получения крысами вещества PIR-4 также уменьшал концентрацию маркеров каспаза-зависимого и каспаза-независимого путей апоптоза, при этом по антиапоптотическому эффекту, превосходя кавинтон и не уступая глиатилину.
scite is a Brooklyn-based organization that helps researchers better discover and understand research articles through Smart Citations–citations that display the context of the citation and describe whether the article provides supporting or contrasting evidence. scite is used by students and researchers from around the world and is funded in part by the National Science Foundation and the National Institute on Drug Abuse of the National Institutes of Health.
hi@scite.ai
10624 S. Eastern Ave., Ste. A-614
Henderson, NV 89052, USA
Copyright © 2024 scite LLC. All rights reserved.
Made with 💙 for researchers
Part of the Research Solutions Family.