A set of 90 novel 2-(arylsulfonyl)-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylates and -hydroxamates as inhibitors of the matrix metalloproteinase human neutrophil collagenase (MMP-8) was designed, synthesized, and investigated by 3D-QSAR techniques (CoMFA, CoMSIA) and X-ray structure analysis. Docking studies of a reference compound are based on crystal structures of MMP-8 complexed with peptidic inhibitors to propose a model of its bioactive conformation. This model was validated by a 1. 7 A X-ray structure of the catalytic domain of MMP-8. The 3D-QSAR models based on a superposition rule derived from these docking studies were validated using conventional and cross-validated r2 values using the leave-one-out method, repeated analyses using two randomly chosen cross-validation groups plus randomization of biological activities. This led to consistent and highly predictive 3D-QSAR models with good correlation coefficients for both CoMFA and CoMSIA, which were found to correspond to experimentally determined MMP-8 catalytic site topology in terms of steric, electrostatic, and hydrophobic complementarity. Subsets selected as smaller training sets using 2D fingerprints and maximum dissimilarity methods resulted in 3D-QSAR models with remarkable correlation coefficients and a high predictive power. This allowed to compensate the weaker zinc binding properties of carboxylates by introducing optimal fitting P1' residues. The final QSAR information agrees with all experimental data for the binding topology and thus provides clear guidelines and accurate activity predictions for novel MMP-8 inhibitors.
Zur Untersuchung transannularer Wechselwirkungen zwischen gekreuzt fixierten Dreifachbindungen und im Zusammenhang mit dem Tetrahedran‐Problem wurde 9.10.19.20‐Tetradehydro‐tetrabenzo[a.c.g.i]cyclododecen (3), eine starre makrocyclische Verbindung mit besonders kurzem Abstand zwischen den gekreuzten Dreifachbindungen, aus 2.2′‐Dilithiodiphenylacetylen durch Kupplung mit Kupfer(II)‐chlorid dargestellt. Die spektroskopischen Eigenschaften werden im Hinblick auf die besondere Struktur von 3 diskutiert. Über transannulare Verknüpfungen zwischen den Dreifachbindungen bei der Brom‐ und Bromwasserstoff‐Addition an 3 zu 8 bzw. 9, bei der Reaktion von 3 mit Eisenpentacarbonyl zum Cyclobutadien‐Komplex 11 und bei der Bestrahlung von 3 wird berichtet. Im Zusammenhang mit stereochemischen und strukturellen Konsequenzen, die für den Fall einer Tetrahedran‐Bildung aus 3 zu erwarten waren, wurden die 3‐verwandten Verbindungen 14, 15, 16 und 18 aus den entsprechenden unsymmetrischen Diarylacetylenen 13 und 19 synthetisiert, deren Darstellung ebenfalls mitgeteilt wird. Versuche zur Enantiomeren‐Trennung bei 3 und 14/15 und zum Nachweis einer im Falle der Tetrahedran‐Bildung zu erwartenden Kohlenstoffskelett‐Umlagerung bei 16 verliefen bisher erfolglos.
Beim Versuch der 3‐Synthese durch Kupplung des 2′‐Jod‐biphenylyl‐(2)‐äthinyl‐kupfers wurde nicht 3, sondern überraschenderweise das isomere Butatrien 23 erhalten. Über ergebnislose Experimente zur Darstellung von 3 über die Tetrabenzo[a.c.g.i]cyclododecene 24–27 wird berichtet.
Bei der Einwirkung von CuCl2 auf das aus dem entsprechenden Dibromid und n‐Butyl‐Li in Äther/Hexan bei ‐30°C dargestellte Acetylen (Ia), langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur und anschließendem Erhitzen unter Rückfluß erhält man die Titelverbindung (IIa).
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