Accumulating evidence suggests that increasing doses of rifampicin may shorten tuberculosis treatment. The PanACEA HIGHRIF1 trial assessed safety, pharmacokinetics, and antimycobacterial activity of rifampicin at doses up to 40 mg/kg. Eighty‐three pulmonary tuberculosis patients received 10, 20, 25, 30, 35, or 40 mg/kg rifampicin daily over 2 weeks, supplemented with standard doses of isoniazid, pyrazinamide, and ethambutol in the second week. This study aimed at characterizing rifampicin pharmacokinetics observed in HIGHRIF1 using nonlinear mixed effects modeling. The final population pharmacokinetic model included an enzyme turnover model accounting for time‐dependent elimination due to autoinduction, concentration‐dependent clearance, and dose‐dependent bioavailability. The relationship between clearance and concentration was characterized by a Michaelis–Menten relationship. The relationship between bioavailability and dose was described using an Emax relationship. The model will be key in determining exposure–response relationships for rifampicin and should be considered when designing future trials and when treating future patients with high‐dose rifampicin.

We used advanced model-based methods to characterize the relationship between individual rifampicin exposure and antituberculosis treatment response. With data from a trial investigating high-dose rifampicin, a significant relation could be derived, and the clinical impact of increased doses was predicted.

NCT01392911.

Résumé -Utilisation de matériaux bon marché à base de fer comme transporteur d'oxygène dans la combustion en boucle chimique -Pour appliquer la combustion en boucle chimique à des charges solides, il est important d'utiliser des matériaux transporteurs d'oxygène bon marché. En effet, la durée de vie du transporteur d'oxygène risque d'être plus courte sur charge solide que sur charge gazeuse. Ces matériaux doivent également bien convertir le monoxyde de carbone et l'hydrogène résultant de la gasification, tout en étant suffisamment durs pour résister à la fragmentation. Plusieurs matériaux ont montré un potentiel de conversion élevé sur le gaz de synthèse ainsi qu'une résistance mécanique élevée, ce qui permet d'envisager leur utilisation lors des développements futurs de la technologie. Parmi ces matériaux, on trouve des oxydes en copeaux provenant de Sandvik et Scana, et un minerai de fer de LKAB. Tous les matériaux testés ont permis d'atteindre des conversions plus élevées sur gaz de synthèse que le matériau de référence (ilménite) utilisé au cours de l'étude. D'une manière générale, les transporteurs d'oxygène les moins résistants, sans doute les plus poreux, sont les plus réactifs avec le gaz de synthèse. Le taux de conversion du CO obtenu avec ces matériaux est toujours plus élevé qu'avec l'ilménite. Le taux de conversion de l'hydrogène est plus élevé lorsque la durée de réduction augmente. Le matériau Sandvik 2 a permis d'atteindre les taux de conversion les plus importants sur gaz de synthèse et a donc été sélectionné pour des tests sur charge solide. Le taux de conversion sur charge solide avec ce matériau est plus élevé qu'avec l'ilménite. Oil & Gas Science and Technology -Rev. IFP Energies nouvelles, Vol. 66 (2011) Abstract, No. 2, pp. 235-248 Copyright © 2011, IFP Energies nouvelles DOI: 10.2516/ogst/2010030Chemical Looping -An Alternative Concept for Efficient and Clean Use of Fossil Resources La Boucle Chimique -Un concept alternatif pour un usage propre et efficace des ressources fossiles IFP Energies nouvelles International Conference Rencontres Scientifiques d'IFP Energies nouvellesOil & Gas Science and Technology -Rev. IFP Energies nouvelles, Vol. 66 (2011)

A crucial step for accelerating tuberculosis drug development is bridging the gap between preclinical and clinical trials. In this study, we developed a preclinical model‐informed translational approach to predict drug effects across preclinical systems and early clinical trials using the in vitro‐based Multistate Tuberculosis Pharmacometric (MTP) model using rifampicin as an example. The MTP model predicted rifampicin biomarker response observed in 1) a hollow‐fiber infection model, 2) a murine study to determine pharmacokinetic/pharmacodynamic indices, and 3) several clinical phase IIa early bactericidal activity (EBA) studies. In addition, we predicted rifampicin biomarker response at high doses of up to 50 mg/kg, leading to an increased median EBA0‐2 days (90% prediction interval) of 0.513 log CFU/mL/day (0.310; 0.701) compared to the standard dose of 10 mg/kg of 0.181 log/CFU/mL/day (0.076; 0.483). These results suggest that the translational approach could assist in the selection of drugs and doses in early‐phase clinical tuberculosis trials.