ObjectiveMutations in the Lamin A/C(LMNA) gene are commonly associated with cardiac manifestations, such as dilated cardiomyopathy (DCM) and conduction system disease. However, the overall spectrum and penetrance of rare LMNA variants are unknown. The present study described the presence of LMNAvariants in patients with “lone atrial fibrillation (AF)” as their sole clinical presentation.MethodsOne-hundred and one consecutive patients with “lone AF” criteria were initially screened by genetic testing. Genetic variants were classified according to the American College of Genetic and Genomic criteria. All subjects were evaluated through clinical and familial history, ECG, 24-h Holter monitoring, echocardiogram, cardiac magnetic resonance, treatment response, and the present relatives of LMNA carriers. In addition, whole-exome data from 49,960 UK Biobank (UKB) participants were analyzed to describe the overall penetrance of rare LMNA missense and loss of function (LOF) variants.ResultsThree missense variants in LMNA were identified in probands with AF as their first and unique clinical manifestation. Other five first-degree relatives, after the screening, also presented LMNA gene variants. Among 49,960 analyzed UKB participants, 331 carried rare LMNA missense or LOF variant. Participants who carried a rare LMNA variant were significantly associated with higher odds of arrhythmic events and of an abnormal ECG in the per-protocol ECG exam (p = 0.03 and p = 0.05, respectively).ConclusionAlthough a rare occurrence, our findings emphasize the possibility of an initial presentation of apparently “lone AF” in LMNA gene variant carriers.

Background Brugada syndrome (BrS) has diagnostic challenges and controversial risk assessment. We aimed to investigate invasive and noninvasive parameters in symptomatic and asymptomatic patients from a Brazilian cohort of type‐1 BrS. Methods Patients with spontaneous and drug‐induced type‐1 BrS were classified into two groups, asymptomatic (n = 116, 84.1%) and symptomatic (n = 22, 15.9%; 13 with arrhythmogenic syncope, 9 with aborted sudden cardiac death). Genetic testing, EPS parameters, and electrocardiogram (ECG) parameters were analyzed. Results A total of 138 consecutive patients were eligible, 101 men (73.2%), mean 41.4 years, mostly probands (79%). Spontaneous pattern, observed in 77.5% of the patients, was associated with symptoms only if expressed in V1 and V2 standard position (not high precordial leads; p = .014). All symptomatic patients were probands. The presence of right ventricular outflow tract conduction delay (RVOTcd) signs, positive EPS, and SCN5A status was similar between symptomatic and asymptomatic subjects. During the mean 75‐month follow‐up, eight patients had appropriate therapies. All had spontaneous type‐1 ECG pattern and 2/8 (25%) were asymptomatic, with positive EPS. The overall LAE incidence of 1.1% per year dropped to 0.27% in asymptomatic patients. RVOTcd occurred more frequently in SCN5A carriers (QRS‐f 33.3% vs. 7.7%; p = .005, AVR sign 58.3% vs. 13.6%; p < .001; deep S in lead I 75% vs. 48.5%, p = .025%), as well as longer HV interval (66 vs. 49 ms; p < .001). Conclusions Spontaneous type‐1 Brugada pattern in standard leads and proband status were more frequent in symptomatic subjects. RVOTcd, more common in SCN5A carriers, did not predict symptoms in BrS patients. EPS exhibited limited prognostic value for this low‐risk population.

DENOMINAÇÕES E CONCEITOS BÁSICOS Alelo: um possível estado de um loco polimórfico. Por exemplo, um SNP poderia ter alelos G e T. Doença complexa: um fenótipo com uma etiologia multifatorial, frequentemente consistindo de vários componentes genéticos e ambientais. Estudos de associação: buscam relacionar um marcador genético particular com uma doença complexa em uma população. Fenótipo: são as características observáveis de um indivíduo como, por exemplo: cor de olhos, pressão sanguínea, ou presença de uma doença particular. Genome-wide association study (GWAS): são estudos de associação do genoma inteiro, no qual um grande número de marcadores polimórficos genéticos são testados em amostras individuais de DNA. Genótipo: um conjunto de alelos presentes em um loco particular. Genótipos humanos têm geralmente dois alelos, um herdado de cada progenitor. Genotipagem: é um processo de determinação do genótipo ou conteúdo genômico, na forma de DNA, específico de um organismo biológico, mediante a um procedimento de laboratório. Haplótipo: um haplótipo é uma combinação de alelos em loci adjacentes, que fazem parte do mesmo cromossomo e são transmitidos juntos. Um haplótipo pode ser formado por um ou vários alelos, ou até pelo cromossomo inteiro. Heterogeneidade genética: na clínica, a heterogeneidade genética se refere à presença de vários defeitos genéticos que causam a mesma doença, frequentemente devido a mutações em locais diferentes no mesmo gene, um achado comum a muitas doenças humanas, inclusive a Doença de Alzheimer, Fibrose Cística, Deficiência de Lipoproteína Lípase familiar e Neuropatias Policísticas. Lócus: (do latim "lugar", no plural loci) é o local fixo num cromossomo onde está localizado determinado gene ou marcador genético. Marcador genético: é um gene ou posição no genoma que existe em dois ou mais alelos distinguíveis, cuja herança pode ser seguida através de um cruzamento genético, permitindo mapear a posição de um gene a determinar. Ex. SNPs. Penetrância: é um termo utilizado em genética para descrever a proporção de indivíduos portadores de uma variação particular de um gene, que igualmente se expressa no seu fenótipo. Polimorfismos genéticos: são variantes do genoma que aparecem por mutações em alguns indivíduos, se transmitem à descendência e adquirem certa frequência na população após múltiplas gerações. Os polimorfismos mais frequentes são os de base única, chamados SNPs. Polimorfismo de nucleotídeo simples (SNP): um loco com uma única substituição de base. Devido a sua abundância e fácil detecção, SNPs são usados frequentemente como marcadores em estudos de associação do genoma inteiro. Transposons: elementos genéticos móveis, são segmentos lineares de DNA capazes de mudar de posição dentro do genoma, independente da homologia entre a região onde se encontram inseridos e o local ao qual se destinam. Existem dois tipos de transposição. Em um deles, o transposon se move sem que haja a replicação; ou a transposase simplesmente quebra a fita de DNA nas extremidades onde estão localizadas as repet...

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