Dedicated to Professor Herbert Griinewald on the occasion of his 60th birthdayThe aryldihydropyridines first prepared by Hanlzsch almost 100 years ago have recently been found to be highly effective calcium antagonists with suitable pharmacological profiles. An illustrative example is dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate (Nifedipine) which is already employed therapeutically. This substance lowers the frequency of attack of angina pectoris and reduces blood pressure. The discovery of the therapeutic activity of this class of substances initiated renewed investigation of the Hantzsch condensation and the synthesis of numerous 4-aryldihydropyridines and related compounds. Qualitative and quantitative structure/activity relationships of these substances can be deduced from their biological data.
Als Variante einer gemischten Hantzsch‐Synthese wird ein Michael‐ System (I) mit Aminocrotonsäure‐ähnlichen Verbindungen (II) zu Dihydropyridinen (III) kondensiert.
Zur Untersuchung transannularer Wechselwirkungen zwischen gekreuzt fixierten Dreifachbindungen und im Zusammenhang mit dem Tetrahedran‐Problem wurde 9.10.19.20‐Tetradehydro‐tetrabenzo[a.c.g.i]cyclododecen (3), eine starre makrocyclische Verbindung mit besonders kurzem Abstand zwischen den gekreuzten Dreifachbindungen, aus 2.2′‐Dilithiodiphenylacetylen durch Kupplung mit Kupfer(II)‐chlorid dargestellt. Die spektroskopischen Eigenschaften werden im Hinblick auf die besondere Struktur von 3 diskutiert. Über transannulare Verknüpfungen zwischen den Dreifachbindungen bei der Brom‐ und Bromwasserstoff‐Addition an 3 zu 8 bzw. 9, bei der Reaktion von 3 mit Eisenpentacarbonyl zum Cyclobutadien‐Komplex 11 und bei der Bestrahlung von 3 wird berichtet. Im Zusammenhang mit stereochemischen und strukturellen Konsequenzen, die für den Fall einer Tetrahedran‐Bildung aus 3 zu erwarten waren, wurden die 3‐verwandten Verbindungen 14, 15, 16 und 18 aus den entsprechenden unsymmetrischen Diarylacetylenen 13 und 19 synthetisiert, deren Darstellung ebenfalls mitgeteilt wird. Versuche zur Enantiomeren‐Trennung bei 3 und 14/15 und zum Nachweis einer im Falle der Tetrahedran‐Bildung zu erwartenden Kohlenstoffskelett‐Umlagerung bei 16 verliefen bisher erfolglos.
Beim Versuch der 3‐Synthese durch Kupplung des 2′‐Jod‐biphenylyl‐(2)‐äthinyl‐kupfers wurde nicht 3, sondern überraschenderweise das isomere Butatrien 23 erhalten. Über ergebnislose Experimente zur Darstellung von 3 über die Tetrabenzo[a.c.g.i]cyclododecene 24–27 wird berichtet.
Aus dem Aminocrotonester (I) und dem Arylidenacetessigester (II) wird Nimodipin (III), ein Calcium‐Antagonist ,mit besonderer Wirkung auf die Gehirngefäße, hergestellt.
Die von Hantzsch vor nahezu hundert Jahren synthetisierten Aryldihydropyridine erwiesen sich in jiingerer Zeit als hochwirksame und gut vertragliche Calcium-Antagonisten. Paradebeispiel ist der bereits therapeutisch angewandte 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsaure-dimethylester (Nifedipine). Dieser Stoff setzt die Anfallshaufigkeit bei Angina pectoris herab und senkt den Blutdruck. Die Entdeckung der therapeutischen Wirksamkeit dieser Stoffklasse initiierte erneute Untersuchungen der Hantzsch-Kondensation sowie die Synthese zahlreicher 4-Aryldihydropyridine und verwandter Verbindungen. Aus ihren biologischen Daten lassen sich qualitative und quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehungen ableiten.
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