SUMMARY Ferroportin exports iron into plasma from absorptive enterocytes, erythrophagocytosing macrophages, and hepatic stores. The hormone hepcidin controls cellular iron export and plasma iron concentrations by binding to ferroportin and causing its internalization and degradation. We explored the mechanism of hepcidin-induced endocytosis of ferroportin, the key molecular event in systemic iron homeostasis. Hepcidin binding caused rapid ubiquitination of ferroportin in cell lines overexpressing ferroportin and in murine bone marrow-derived macrophages. No hepcidin-dependent ubiquitination was observed in C326S ferroportin mutant which does not bind hepcidin. Substitutions of lysines between residues 229 and 269 in the third cytoplasmic loop of ferroportin prevented hepcidin-dependent ubiquitination and endocytosis of ferroportin, and promoted cellular iron export even in the presence of hepcidin. The human ferroportin mutation K240E, previously associated with clinical iron overload, caused hepcidin resistance in vitro by interfering with ferroportin ubiquitination. Our study demonstrates that ubiquitination is the functionally-relevant signal for hepcidin-induced ferroportin endocytosis.

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Ferroportin disease is an inherited disorder of iron metabolism and is caused by mutations in the ferroportin gene (SLC40A1). We present a patient with hyperferritinemia, iron overload in the liver with reticuloendothelial distribution and also in the spleen, and under treatment with erythropheresis. A molecular study of the genes involved in iron metabolism (HFE, HJV, HAMP, TFR2, SLC40A1) was undertaken. In vitro functional studies of the novel mutation found in the SLC40A1 gene was performed. The patient was heterozygous for a novel mutation, c.386T>C (p.L129P) in the SLC40A1 gene; some of his relatives were also heterozygous for this mutation. In vitro functional studies of the L129P mutation on ferroportin showed it impairs its capacity to export iron from cells but does not alter its sensitivity to hepcidin. These findings and the iron overload phenotype of the patient suggest that the novel mutation c.386T>C (p.L129P) in the SLC40A1 gene has incomplete penetrance and causes the classical form of ferroportin disease.

INTRODUCCIÓNLa definición del dolor es compleja. La International Association of the Study of Pain lo define como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada o no a una lesión tisular, o que se describe con las manifestaciones propias de tal lesión. Esta definición confiere una visión multidimensional al dolor. De esta manera, el dolor no es exclusivamente una sensación debida a la estimulación de los nociceptores, sino que también implica la existencia de un factor emocional.El dolor es un síntoma muy frecuente en el paciente oncoló-gico, apareciendo hasta en el 90% de los pacientes con un cáncer terminal (1-3). El dolor oncológico es un problema complejo y de gran importancia en la práctica clínica diaria, que requiere un tratamiento multidimensional. La mayoría de los autores están de acuerdo con el empleo de la distintas guías clínicas existentes para el manejo del dolor oncológico como la de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (4), la del Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) (5), o la del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (6). De esta forma, el dolor oncológico puede ser aliviado aproximadamente en el 90% de los casos mediante el uso correcto, y a menudo combinado de los tratamientos farmacológicos y no farmacológicos. CAUSAS DEL DOLOR ONCOLÓGICOLas causas del dolor oncológico son muy variadas, y habitualmente en el paciente con cáncer hay múltiples causas y localizaciones de dolor (7). [0212-7199 (2007) RESUMENEl dolor es un problema muy frecuente en los pacientes con cáncer, con una prevalencia del 90% en los estadios avanzados. El manejo del dolor oncológico es complejo, y un enfoque multidimensional es preciso para su manejo óptimo. Tres tipos de dolor ha sido descrito en base a la neurofisiología del dolor (Dolor somático, visceral y neuropático). Numerosas guías clínicas para el manejo del dolor oncológico han sido editadas por diversos investigadores y organizaciones. La guía clínica de la OMS es el más usado en el manejo del dolor oncológico. Los opioides, de los cuales la morfina es el prototipo, son los fármacos más importantes en el tratamiento del dolor oncológico. Los fármacos coadyuvantes son usados en el tratamiento del dolor oncológico, con el objetivo de potenciar la eficacia de los opioides, y para tratar algunos tipos específicos del dolor (dolor neuropático y óseo).